Timisnar - Teilstudie zu Biomarkern (Timisnar-mirna) (TiMiSNAR-miRNA)

Die neoadjuvante Radiochemotherapie (nCHT) mit anschließender Operation ist die Hauptbehandlung bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, was zu einer signifikanten Verringerung der Tumorgröße (Downsizing) und einer Verschiebung des Primärtumors und der Lymphknoten zu einem früheren Krankheitsstadium (Downstaging) führt. Eine umfassende histopathologische Aufarbeitung der Tumorprobe nach der Operation, einschließlich Tumorregressionseinstufung (TRG) und Lymphknotenstatus (ypN), half, die individuelle Tumorempfindlichkeit gegenüber CRT retrospektiv zu visualisieren. Da das Ansprechen auf nCHT jedoch heterogen ist, werden valide Biomarker benötigt, um das Ansprechen des Tumors zu überwachen. Eine relevante Anzahl von Studien zielte darauf ab, molekulare Marker aus Tumorgewebe zu identifizieren, während die Relevanz von blutbasierten Biomarkern weniger streng bewertet wird.

Blutproben, d.h. Liquid Biopsy bietet jedoch mehrere Vorteile:

1. Die Blutentnahme ist weniger invasiv, kostengünstiger, planbarer und nahezu ohne schwerwiegende Komplikationen.
2. Blutproben sind eine Quelle frischer DNA und RNA, ohne Modifikationen durch Konservierungsmittel; insbesondere beim Rektumkarzinom werden Tumorbiopsien jenseits der intratumoralen Heterogenität im Allgemeinen von normalem, adenomatösem oder stromalem Gewebe begleitet. Diese Kontamination kann die Ergebnisse molekularer Analysen beeinflussen
3. Die Untersuchung von Blut von Patienten kann die molekulare Heterogenität berücksichtigen und die Tumorlast ersetzen, da vom Tumor stammende Fragmente oder Biomarker aus allen Tumorzellen im Körper eines Patienten durch Zirkulation gesammelt werden.
4. Die Flüssigbiopsie bietet möglicherweise sowohl die Möglichkeit einer dynamischen Überwachung während der Behandlung als auch die Möglichkeit, die Krankheitsaktivität selbst nach pathologischer vollständiger Remission (pCR) oder nach Resektion des Tumors zu beurteilen, wenn kein Gewebe für molekulare Analysen übrig ist.

In der klinischen Routine ist das karzinoembryonale Antigen (CEA) als kolorektaler Krebs (CRC)-assoziierter Tumormarker etabliert, wird jedoch nicht als Früherkennungstest für kolorektales Karzinom empfohlen. Erstens schließen normale CEA-Spiegel die Möglichkeit eines Darmkrebses nicht aus. Zweitens ist ein erhöhtes CEA nicht kategorisch mit CRC oder im Zeitraum der Nachsorge mit Krankheitsprogression assoziiert. Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) stellt heutzutage den Hauptansatz dar, um die Tumorlast und Therapieresistenz zu überwachen, das Vorhandensein einer Resterkrankung nach einer potenziell kurativen Behandlung zu bewerten und das Wiederauftreten der Krankheit mit hoher Sensitivität und Spezifität zu überwachen.

Als potenzielle Alternative zu CEA und ctDNA werden derzeit microRNAs (miRNAs) untersucht, um als blutbasierte Biomarker zu dienen. miRNAs sind kleine, nicht codierende RNAs, die die Genexpression durch posttranskriptionelle mRNA-Bindung regulieren, was die Destabilisierung von Ziel-miRNAs fördert. Die Zielspezifität von miRNAs wird weitgehend durch ihre sogenannte "Seed-Sequence" (mit Nukleotiden an Position 2-7 der miRNA) vorgegeben. Sie sind zwischen den Arten hoch konserviert, stabil und selbst in geringen Konzentrationen leicht nachweisbar. Sie wurden umfassend in physiologischen und pathologischen Prozessen analysiert, und ihre Expression ist gewebespezifisch.

Bisher wurde kein Screening-Ansatz unternommen, um relevante miRNAs als Biomarker im Blut von Patienten mit Rektumkarzinom zu identifizieren.