Epicutane cryo-immunotherapie gecombineerd met pembrolizumab voor cutaan gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde borstkanker (elke ER, PR, HER2) met door biopsie bewezen huidmetastasen

• Ziekteprogressie in huid- en/of systemische laesies na één of meer therapielijnen als volgt:

  • HER2-positieve patiënten moeten eerder zijn behandeld met Pertuzumab, Trastuzumab en T-DM1, met ten minste één van hen in de gemetastaseerde setting
  • ER-positieve patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van endocriene therapie hebben gehad in de gemetastaseerde setting.

  • Voorafgaande behandeling kan zijn:

    • Chemotherapie
    • Endocriene therapie voor patiënten met ER+-ziekte (waaronder aromataseremmers, selectieve oestrogeenreceptordegraders/modulatoren, mTOR-remmers, CDK 4/6-remmers)
    • Op HER2 gerichte therapieën voor HER2+-ziekte (inclusief monoklonale antilichamen, conjugaten van antilichamen, tyrosinekinaseremmers) Opmerking: er is geen limiet aan het aantal eerdere therapielijnen voor inoperabele of gemetastaseerde borstkanker.

• Gelijktijdige behandeling is als volgt toegestaan:

  • Patiënten met stabiele systemische ziekte kunnen doorgaan met gelijktijdige onderhoudstherapie, op voorwaarde dat er naar verwachting geen noodzaak is om van therapie te veranderen tijdens de onderzoeksperiode.

Opmerking: voor deze patiënten moeten de huidlaesies vorderen of stabiel zijn gedurende ten minste 2 maanden (d.w.z. niet reageert op de huidige therapie).

• Patiënten die overgaan op een nieuwe systemische therapie moeten ten minste 2 weken voor de geplande start van de studiebehandeling met de behandeling beginnen.

  -Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.

• Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

• Patiënten met niet-meetbare of meetbare systemische ziekte komen in aanmerking.

  • Wees bereid om seriële tumor- en bloedmonsters te verstrekken (baseline, week 3, 9 en 18). Baseline biopsie moet binnen 2 weken na de 1e behandeling worden uitgevoerd.
  • Minstens 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
  • Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal. Evaluatie van ECOG PS moet worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de verwachte startdatum van de behandeling.
  • Demonstreer adequate orgaanfunctie (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling), gedefinieerd als:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l zonder erytropoëtineafhankelijkheid en zonder erytrocytentransfusie in de afgelopen 2 weken
• Creatinine ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF
• Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥ 30 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF
• Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

  -Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
• Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

• Alle WOCBP moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) binnen 14 dagen na de verwachte start van de studiebehandeling. De zwangerschapstest wordt herhaald op dag 1 voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

  • Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en zich onthouden van het doneren van sperma tijdens deze periode.
  • Bekwaamheid om te begrijpen en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft grote, verzweerde, volumineuze tumoren (gedefinieerd als een totaal volume groter dan 4 x 4 x 4 cm^3 met > 50% verzwering).
• Heeft een levensverwachting van < 6 maanden.

• Voorafgaande behandeling met het volgende:

  • Elk anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Radiotherapie binnen 2 weken na start van de studiebehandeling. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
  • Onderzoeksmiddelen of apparaten binnen 4 weken voorafgaand aan de verwachte startdatum van de studiebehandeling Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ graad 1 of baseline. Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie komen in aanmerking als de neuropathiesymptomen per behandelend arts stabiel zijn. Patiënten moeten alle corticosteroïden hebben voltooid voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten. Patiënten die bestralingspneumonitis hebben ontwikkeld, komen niet in aanmerking.

Opmerking: als proefpersonen recentelijk zijn geopereerd, moeten ze naar de mening van de behandelend onderzoeker voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de behandeling wordt begonnen.

• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist in de afgelopen 3 jaar. Let op: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

  • Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 4 weken radiologisch stabiel zijn en gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen behandeling met steroïden nodig hebben.

Opmerking: Patiënten met stabiele hersenmetastasen moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een stabiele beeldvorming van de hersenen hebben.

• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (in doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Opmerking: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Heeft een voorgeschiedenis van hepatitis B of een bekende actieve hepatitis C-infectie. Opmerking: testen op Hepatitis B en Hepatitis C is vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.