Epikutane Kryoimmuntherapie in Kombination mit Pembrolizumab bei kutanem metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener inoperabler oder metastasierter Brustkrebs (jedes ER, PR, HER2) mit durch Biopsie nachgewiesener Hautmetastasierung

• Krankheitsverlauf bei Haut- und/oder systemischen Läsionen nach einer oder mehreren Therapielinien wie folgt:

  • HER2-positive Patienten müssen zuvor mit Pertuzumab, Trastuzumab und T-DM1 behandelt worden sein, wobei sich mindestens einer von ihnen im metastasierten Zustand befand
  • ER-positive Patienten müssen im metastasierten Umfeld mindestens eine vorherige endokrine Therapielinie erhalten haben.

  • Eine vorherige Behandlung könnte Folgendes umfassen:

    • Chemotherapie
    • Endokrine Therapie für Patienten mit ER+-Krankheit (einschließlich Aromatasehemmer, selektive Östrogenrezeptor-Degrader/-Modulatoren, mTOR-Hemmer, CDK 4/6-Hemmer)
    • HER2-gerichtete Therapien für die HER2+-Erkrankung (einschließlich monoklonaler Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Tyrosinkinase-Inhibitoren) Hinweis: Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der bisherigen Therapielinien für inoperablen oder metastasierten Brustkrebs.

• Eine gleichzeitige Behandlung ist wie folgt zulässig:

  • Patienten mit stabiler systemischer Erkrankung können die gleichzeitige Erhaltungstherapie fortsetzen, sofern während des Studienzeitraums kein Bedarf für einen Therapiewechsel zu erwarten ist.

Hinweis: Bei diesen Patienten müssen die Hautläsionen entweder fortschreiten oder mindestens 2 Monate lang stabil sein (d. h. nicht auf die aktuelle Therapie anspricht).

• Patienten, die auf eine neue systemische Therapie umsteigen, müssen die Behandlung mindestens 2 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung beginnen.

  -Messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.

• Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.

• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit nicht messbarer oder messbarer systemischer Erkrankung.

  • Seien Sie bereit, serielle Tumor- und Blutproben bereitzustellen (Grundlinie, Wochen 3, 9 und 18). Die Basisbiopsie sollte innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Behandlung durchgeführt werden.
  • Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
  • Sie haben einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala. Die Auswertung des ECOG-PS muss innerhalb von 14 Tagen vor dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn erfolgen.
  • Nachweis einer ausreichenden Organfunktion (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung), definiert als:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/mcL
• Blutplättchen ≥100.000 / mcL
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb der letzten 2 Wochen
• Kreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X ULN ODER
• Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

  -Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
• Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsempfehlungen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

• Bei allen WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen nach dem voraussichtlichen Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder entsprechende Einheiten beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]). Der Schwangerschaftstest wird am ersten Tag vor Beginn der Studienbehandlung wiederholt.

  • Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden.
  • Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Hat große, ulzerierte, voluminöse Tumoren (definiert als Gesamtvolumen von mehr als 4 x 4 x 4 cm^3 mit > 50 % Ulzeration).
• Hat eine Lebenserwartung von < 6 Monaten.

• Vorherige Behandlung mit Folgendem:

  • Jeder Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
  • Prüfsubstanzen oder -geräte innerhalb von 4 Wochen vor dem voraussichtlichen Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind teilnahmeberechtigt, wenn laut behandelndem Arzt die Neuropathiesymptome stabil sind. Patienten müssen alle Kortikosteroide wegen behandlungsbedingter Toxizitäten abgeschlossen haben. Patienten, die eine Strahlenpneumonitis entwickelt haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

Hinweis: Wenn der Proband kürzlich operiert wurde, muss er sich nach Meinung des behandelnden Prüfarztes vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben

• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

• Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt.

  • Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen lang radiologisch stabil sind und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 14 Tage lang keine Steroidbehandlung erforderlich ist.

Hinweis: Bei Patienten mit stabilen Hirnmetastasen muss innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Bildgebung des Gehirns vorliegen

• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie (in Dosen über 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B oder eine bekannte aktive Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C sind erforderlich, sofern dies nicht von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben wird.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.