Crioimmunoterapia epicutanea combinata con pembrolizumab per carcinoma mammario metastatico cutaneo

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente (qualsiasi ER, PR, HER2) con metastasi cutanee comprovate da biopsia

• Progressione della malattia nelle lesioni cutanee e/o sistemiche dopo una o più linee di terapia come segue:

  • Le pazienti HER2 positive devono essere state precedentemente trattate con Pertuzumab, Trastuzumab e T-DM1, con almeno una di esse in ambito metastatico
  • I pazienti ER positivi devono aver avuto almeno una precedente linea di terapia endocrina nel setting metastatico.

  • Il trattamento precedente potrebbe includere:

    • Chemioterapia
    • Terapia endocrina per pazienti con malattia ER+ (inclusi inibitori dell'aromatasi, degradatori/modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, inibitori di mTOR, inibitori di CDK 4/6)
    • Terapie mirate a HER2 per la malattia HER2+ (inclusi anticorpi monoclonali, coniugati di farmaci anticorpali, inibitori della tirosin-chinasi) Nota: non vi è alcun limite al numero di linee terapeutiche precedenti per carcinoma mammario non resecabile o metastatico.

• Il trattamento concomitante è consentito come segue:

  • I pazienti con malattia sistemica stabile possono continuare la terapia di mantenimento concomitante a condizione che non vi sia alcuna necessità anticipata di cambiare terapia durante il periodo di studio.

Nota: per questi pazienti, le lesioni cutanee devono essere in progressione o stabili da almeno 2 mesi (es. non risponde alla terapia in corso).

• I pazienti che passano a una nuova terapia sistemica devono iniziare il trattamento almeno 2 settimane prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio.

  -Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.

• Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

• Sono ammissibili i pazienti con malattia sistemica non misurabile o misurabile.

  • Essere disposti a fornire campioni di tumore e sangue in serie (basale, settimane 3, 9 e 18). La biopsia basale deve essere eseguita entro 2 settimane dal primo trattamento.
  • Almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
  • Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG. La valutazione dell'ECOG PS deve essere eseguita entro 14 giorni prima della data prevista di inizio del trattamento.
  • Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento), definita come:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
• Piastrine ≥100.000/mcL
• Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati nelle ultime 2 settimane
• Creatinina ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE
• Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≥30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale
• Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN OR
• Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

  -Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

• Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
• Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 12 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

• Tutti i WOCBP devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) entro 14 giorni dall'inizio previsto del trattamento in studio. Il test di gravidanza verrà ripetuto il giorno 1 prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• Ha tumori grandi, ulcerati e voluminosi (definiti come volume totale maggiore di 4 x 4 x 4 cm^3 con > 50% di ulcerazione).
• Ha un'aspettativa di vita <6 mesi.

• Trattamento precedente con quanto segue:

  • Qualsiasi agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
  • Agenti o dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima della data di inizio prevista del trattamento dello studio Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi a causa di precedenti terapie a ≤ grado 1 o al basale. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono idonei se, secondo il medico curante, i sintomi della neuropatia sono stabili. I pazienti devono aver completato tutti i corticosteroidi per le tossicità correlate al trattamento. I pazienti che hanno sviluppato polmonite da radiazioni non sono ammissibili.

Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico recente, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento secondo l'opinione dello sperimentatore curante prima di iniziare la terapia

• Ha grave ipersensibilità (≥ grado 3) a pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, cancro cervicale) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.

• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

  • I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili per almeno 4 settimane e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: i pazienti con metastasi cerebrali stabili devono avere un imaging cerebrale stabile entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ha una storia nota di epatite B o una nota infezione attiva da epatite C. Nota: è richiesto il test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.