Epikutan krioimmunterápia pembrolizumabbal kombinálva a bőr áttétes emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőrák (bármilyen ER, PR, HER2), biopsziával igazolt bőráttéttel

• A betegség progressziója a bőrben és/vagy szisztémás elváltozásokban egy vagy több terápiasor után, az alábbiak szerint:

  • A HER2-pozitív betegeket korábban Pertuzumabbal, Trastuzumabbal és T-DM1-gyel kezelték, és legalább az egyikük metasztatikus állapotban volt.
  • Az ER pozitív betegeknek legalább egy korábbi endokrin terápiában kell részesülniük metasztatikus környezetben.

  • Az előzetes kezelés magában foglalhatja:

    • Kemoterápia
    • Endokrin terápia ER+ betegségben szenvedő betegek számára (beleértve az aromatáz inhibitorokat, szelektív ösztrogénreceptor-degradálókat/modulátorokat, mTOR-gátlókat, CDK 4/6-gátlókat)
    • A HER2+ betegség HER2-célzott terápiái (beleértve a monoklonális antitesteket, antitest-gyógyszer-konjugátumokat, tirozin-kináz-gátlókat) Megjegyzés: a nem reszekálható vagy metasztatikus emlőrák korábbi terápiás vonalainak száma nincs korlátozva.

• Az egyidejű kezelés az alábbiak szerint megengedett:

  • A stabil szisztémás betegségben szenvedő betegek folytathatják az egyidejű fenntartó terápiát, feltéve, hogy a vizsgálati időszak alatt várhatóan nincs szükség a terápia megváltoztatására.

Megjegyzés: ezeknél a betegeknél a bőrelváltozásoknak vagy előrehaladónak vagy stabilnak kell lenniük legalább 2 hónapig (pl. nem reagál a jelenlegi terápiára).

• Azok a betegek, akik új szisztémás terápiára váltanak, a kezelést legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés tervezett megkezdése előtt el kell kezdjék.

  - Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján.

• A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

• A nem mérhető vagy mérhető szisztémás betegségben szenvedő betegek jogosultak.

  • Legyen hajlandó sorozatos tumor- és vérmintákat adni (alapállapot, 3., 9. és 18. hét). A kiindulási biopsziát az első kezelést követő 2 héten belül kell elvégezni.
  • A beleegyezés aláírásának napján legalább 18 éves.
  • Az ECOG teljesítményskálán a teljesítmény állapota 0 vagy 1. Az ECOG PS értékelését a kezelés várható kezdési időpontja előtt 14 napon belül el kell végezni.
  • Megfelelő szervműködés bizonyítása (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül), a következőképpen definiálva:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
• Vérlemezkék ≥100 000 / mcL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/l eritropoetin-függőség nélkül és vörösvérsejt-transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben
• Kreatinin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY
• Mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≥30 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Összes bilirubin ≤ 1,5 X ULN VAGY
• Közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN
• AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

  - Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

• Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
• Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 12 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

• Minden WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi béta-humán koriongonadotropin [β-hCG]) a vizsgálati kezelés várható megkezdését követő 14 napon belül. A terhességi tesztet a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 1. napon meg kell ismételni.

  • Egy férfi résztvevőnek bele kell egyeznie abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.
  • Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Nagy, fekélyes, terjedelmes daganatai vannak (4 x 4 x 4 cm^3-nél nagyobb össztérfogatként, 50% feletti fekélyességgel).
• Várható élettartama < 6 hónap.

• Előzetes kezelés a következőkkel:

  • Bármilyen anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szer, vagy olyan szerrel, amely egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra irányul (pl. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Radioterápia a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett (≤ 2 hét sugárterápia).
  • Vizsgálati ágensek vagy eszközök a vizsgálati kezelés várható kezdő időpontja előtt 4 héten belül Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia következtében fellépő összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatig vagy kiindulási állapotig. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok jogosultak, ha a neuropátia tünetei kezelőorvosonként stabilak. A betegeknek minden kortikoszteroidot be kell adniuk a kezeléssel összefüggő toxicitás miatt. Azok a betegek, akiknél sugárgyulladásos tüdőgyulladás alakult ki, nem jogosultak.

Megjegyzés: Ha az alany nemrégiben műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből a kezelő kutató véleménye szerint.

• Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szemben.
• További ismert rosszindulatú daganata van, amely az elmúlt 3 évben előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.

• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása.

  • A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy legalább 4 hétig radiológiailag stabilak, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 14 napig nem igényelnek szteroid kezelést.

Megjegyzés: A stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknél a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül stabil agyi képalkotást kell végezni.

• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelést kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Megjegyzés: A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Ismert a humán immunhiány vírus (HIV) története.
• Hepatitis B-vel vagy ismert aktív hepatitis C fertőzéssel rendelkezik. Megjegyzés: Hepatitis B és Hepatitis C vizsgálata kötelező, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.