Epikutaaninen kryoimmunoterapia yhdistettynä pembrolitsumabiin ihon metastaattisen rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen rintasyöpä (mikä tahansa ER, PR, HER2), jossa on biopsialla todettu ihometastaasi

• Sairauden eteneminen iho- ja/tai systeemisissä leesioissa yhden tai useamman hoitolinjan jälkeen seuraavasti:

  • HER2-positiivisia potilaita on täytynyt olla aiemmin hoidettu pertutsumabilla, trastutsumabilla ja T-DM1:llä, ja vähintään yhdellä heistä on täytynyt olla metastasoitunut
  • ER-positiivisilla potilailla on täytynyt olla vähintään yksi aikaisempi endokriinisen hoidon sarja metastaattisissa olosuhteissa.

  • Aikaisempi hoito voi sisältää:

    • Kemoterapia
    • Endokriininen hoito potilaille, joilla on ER+-sairaus (mukaan lukien aromataasi-inhibiittorit, selektiiviset estrogeenireseptorin hajottavat/modulaattorit, mTOR-estäjät, CDK 4/6 -estäjät)
    • HER2-kohdistetut hoidot HER2+-sairauden hoitoon (mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet, vasta-ainekonjugaatit, tyrosiinikinaasin estäjät) Huomautus: Leikkauskelvottoman tai metastaattisen rintasyövän aikaisempien hoitolinjojen lukumäärää ei ole rajoitettu.

• Samanaikainen hoito on sallittu seuraavasti:

  • Potilaat, joilla on stabiili systeeminen sairaus, voivat jatkaa samanaikaista ylläpitohoitoa edellyttäen, että hoitoa ei ole odotettavissa muuttaa tutkimusjakson aikana.

Huomautus: näillä potilailla ihovaurioiden on oltava joko eteneviä tai stabiileja vähintään 2 kuukauden ajan (ts. ei reagoi nykyiseen hoitoon).

• Potilaiden, jotka vaihtavat uuteen systeemiseen hoitoon, tulee aloittaa hoito vähintään 2 viikkoa ennen suunniteltua tutkimushoidon alkamista.

  - Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella.

• Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.

• Potilaat, joilla on ei-mitattavissa oleva tai mitattavissa oleva systeeminen sairaus, ovat kelvollisia.

  • Ole valmis toimittamaan sarjakasvain- ja verinäytteitä (perustila, viikot 3, 9 ja 18). Perustason biopsia tulee tehdä 2 viikon sisällä ensimmäisestä hoidosta.
  • Vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
  • Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla. ECOG PS -arviointi on suoritettava 14 päivän sisällä ennen arvioitua hoidon aloituspäivää.
  • Osoittaa riittävän elimen toiminnan (14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta) seuraavasti:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL
• Verihiutaleet ≥100 000 / mcl
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/l ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen siirtoa viimeisen 2 viikon aikana
• Kreatiniini ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI
• Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≥30 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitasot > 1,5 X laitoksen ULN
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI
• Suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN
• AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

  - Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

• Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
• WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoidon aikana ja vähintään 12 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

• Kaikilla WOCBP:illä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaavat yksiköt beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [β-hCG]) 14 päivän kuluessa odotetusta tutkimushoidon alkamisesta. Raskaustesti toistetaan päivänä 1 ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Miespuolisen osallistujan tulee suostua käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on suuria, haavaumia, suuria kasvaimia (määritelty kokonaistilavuudeksi yli 4 x 4 x 4 cm^3 ja > 50 % haavaumia).
• Sen elinajanodote on < 6 kuukautta.

• Ennen hoitoa seuraavilla toimenpiteillä:

  • Mikä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aine tai aine, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Sädehoito 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) sallitaan 1 viikon pesu.
  • Tutkimusaineet tai -laitteet 4 viikon sisällä ennen arvioitua tutkimushoidon aloituspäivää Huomautus: Osallistujien on oltava toipuneet kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat kelvollisia, jos neuropatian oireet ovat stabiileja hoitavaa lääkäriä kohden. Potilaiden on täytynyt saada kaikki kortikosteroidit hoitoon liittyvien toksisuuden varalta. Potilaat, joille on kehittynyt säteilykeuhkotulehdus, eivät ole tukikelpoisia.

Huomautus: Jos tutkittavalle on tehty äskettäin leikkaus, hänen on täytynyt hoitavan tutkijan mielestä toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.

• Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja.

• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta.

  • Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, mikäli he ovat radiologisesti stabiileja vähintään 4 viikon ajan ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

Huomautus: Potilailla, joilla on vakaat aivometastaasit, on oltava vakaa aivokuvaus 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Huomautus: Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV).
• Hänellä on aiemmin ollut hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C -infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestit vaaditaan, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.