Crioimunoterapia epicutânea combinada com pembrolizumabe para câncer de mama metastático cutâneo

Critério de inclusão:

• Câncer de mama metastático ou irressecável localmente avançado confirmado histologicamente (qualquer ER, PR, HER2) com metástase cutânea comprovada por biópsia

• Progressão da doença em lesões cutâneas e/ou sistêmicas após uma ou mais linhas de terapia da seguinte forma:

  • Os pacientes HER2 positivos devem ter sido previamente tratados com Pertuzumab, Trastuzumab e T-DM1, com pelo menos um deles no cenário metastático
  • Pacientes ER positivos devem ter tido pelo menos uma linha anterior de terapia endócrina no cenário metastático.

  • O tratamento prévio pode incluir:

    • Quimioterapia
    • Terapia endócrina para pacientes com doença ER+ (incluindo inibidores de aromatase, degradadores/moduladores seletivos de receptores de estrogênio, inibidores de mTOR, inibidores de CDK 4/6)
    • Terapias direcionadas a HER2 para doença HER2+ (incluindo anticorpos monoclonais, conjugados de drogas de anticorpos, inibidores de tirosina quinase) Observação: não há limite para o número de linhas de terapia anteriores para câncer de mama irressecável ou metastático.

• O tratamento concomitante é permitido da seguinte forma:

  • Pacientes com doença sistêmica estável podem continuar em terapia de manutenção concomitante desde que não haja necessidade antecipada de mudar a terapia durante o período do estudo.

Nota: para esses pacientes, as lesões cutâneas devem estar progredindo ou estáveis ​​por pelo menos 2 meses (ou seja, não respondendo à terapia atual).

• Os pacientes que mudam para uma nova terapia sistêmica devem iniciar o tratamento pelo menos 2 semanas antes do início planejado do tratamento do estudo.

  -Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1.

• As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

• Pacientes com doença sistêmica não mensurável ou mensurável são elegíveis.

  • Esteja disposto a fornecer amostras seriadas de tumor e sangue (linha de base, semanas 3, 9 e 18). A biópsia de linha de base deve ser realizada dentro de 2 semanas após o primeiro tratamento.
  • Pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
  • Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG. A avaliação do ECOG PS deve ser realizada dentro de 14 dias antes da data prevista de início do tratamento.
  • Demonstrar função orgânica adequada (dentro de 14 dias após o início do tratamento), definida como:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
• Plaquetas ≥100.000 / mcL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas últimas 2 semanas
• Creatinina ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU
• Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥30 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN OU
• Bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas)
• Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

  -Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
• Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 12 dias após a última dose do tratamento do estudo.

• Todos os WOCBP devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) dentro de 14 dias do início previsto do tratamento do estudo. O teste de gravidez será repetido no dia 1 antes do início do tratamento do estudo.

  • Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

• Tem tumores grandes, ulcerados e volumosos (definidos como volume total maior que 4 x 4 x 4 cm^3 com > 50% de ulceração).
• Tem expectativa de vida < 6 meses.

• Tratamento prévio com o seguinte:

  • Qualquer agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Radioterapia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
  • Agentes ou dispositivos experimentais dentro de 4 semanas antes da data prevista de início do tratamento do estudo Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ grau 1 ou linha de base. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são elegíveis se, de acordo com o médico assistente, os sintomas de neuropatia estiverem estáveis. Os pacientes devem ter completado todos os corticosteróides para toxicidades relacionadas ao tratamento. Os pacientes que desenvolveram pneumonite por radiação não são elegíveis.

Nota: Se o sujeito passou por uma cirurgia recente, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção na opinião do investigador do tratamento antes de iniciar a terapia

• Apresenta hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

  • Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​devem ter imagem cerebral estável dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides (em doses superiores a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Tem história conhecida de hepatite B ou infecção ativa conhecida por hepatite C. Nota: o teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.