Epikutánní kryoimunoterapie v kombinaci s pembrolizumabem u kožního metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastatický karcinom prsu (jakákoli ER, PR, HER2) s biopsií prokázanou kožní metastázou

• Progrese onemocnění v kůži a/nebo systémových lézích po jedné nebo více liniích terapie takto:

  • HER2 pozitivní pacienti museli být dříve léčeni pertuzumabem, trastuzumabem a T-DM1, přičemž alespoň jeden z nich měl metastázy
  • ER pozitivní pacienti museli mít alespoň jednu předchozí linii endokrinní terapie v metastatickém nastavení.

  • Předchozí léčba může zahrnovat:

    • Chemoterapie
    • Endokrinní terapie pro pacienty s onemocněním ER+ (včetně inhibitorů aromatázy, selektivních degradátorů/modulátorů estrogenových receptorů, inhibitorů mTOR, inhibitorů CDK 4/6)
    • HER2-cílené terapie pro HER2+ onemocnění (včetně monoklonálních protilátek, konjugátů protilátek, inhibitorů tyrozinkinázy) Poznámka: Počet předchozích terapeutických linií pro neresekovatelný nebo metastatický karcinom prsu není omezen.

• Souběžná léčba je povolena takto:

  • Pacienti se stabilním systémovým onemocněním mohou pokračovat v souběžné udržovací léčbě za předpokladu, že se nepředpokládá potřeba měnit léčbu během období studie.

Poznámka: u těchto pacientů musí být kožní léze buď progredující, nebo stabilní po dobu alespoň 2 měsíců (tj. nereaguje na současnou terapii).

• Pacienti přecházející na novou systémovou léčbu musí zahájit léčbu nejméně 2 týdny před plánovaným zahájením studijní léčby.

  -Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.

• Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

• Vhodné jsou pacienti s neměřitelným nebo měřitelným systémovým onemocněním.

  • Buďte ochotni poskytnout sériové vzorky nádoru a krve (výchozí stav, týdny 3, 9 a 18). Základní biopsie by měla být provedena do 2 týdnů od 1. léčby.
  • Minimálně 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
  • Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG. Hodnocení ECOG PS má být provedeno do 14 dnů před předpokládaným datem zahájení léčby.
  • Prokázat adekvátní orgánovou funkci (do 14 dnů od zahájení léčby), definovanou jako:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
• Krevní destičky ≥100 000 / mcL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez závislosti na erytropoetinu a bez komprimované transfuze červených krvinek během posledních 2 týdnů
• Kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN OR
• Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

  -Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

• Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
• WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období léčby a alespoň 12 dní po poslední dávce studijní léčby.

• Všechny WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [β-hCG]) do 14 dnů od předpokládaného zahájení studijní léčby. Těhotenský test bude opakován 1. den před zahájením studijní léčby.

  • Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Má velké, ulcerované, objemné nádory (definované jako celkový objem větší než 4 x 4 x 4 cm^3 s > 50% ulcerací).
• Má předpokládanou životnost < 6 měsíců.

• Předběžné ošetření s následujícím:

  • Jakékoli anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 činidlo nebo s činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
  • Vyšetřovací látky nebo zařízení do 4 týdnů před předpokládaným datem zahájení studie Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou způsobilé, pokud jsou podle ošetřujícího lékaře symptomy neuropatie stabilní. Pacienti musí absolvovat jakékoli kortikosteroidy pro toxicitu související s léčbou. Pacienti, u kterých se vyvinula radiační pneumonitida, nejsou způsobilí.

Poznámka: Pokud měl subjekt nedávno chirurgický zákrok, musí se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Má závažnou hypersenzitivitu (≥ stupeň 3) na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, rakovina děložního čípku), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.

• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

  • Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Pacienti se stabilními mozkovými metastázami musí mít stabilní zobrazení mozku do 28 dnů před první dávkou studijní léčby

• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu hepatitidy B nebo známé aktivní infekce hepatitidy C. Poznámka: Testování na hepatitidu B a hepatitidu C je vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.