Crioinmunoterapia epicutánea combinada con pembrolizumab para el cáncer de mama metastásico cutáneo

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama no resecable o metastásico localmente avanzado confirmado histológicamente (cualquier ER, PR, HER2) con metástasis cutánea comprobada por biopsia

• Progresión de la enfermedad en la piel y/o lesiones sistémicas después de una o más líneas de terapia de la siguiente manera:

  • Los pacientes HER2 positivos deben haber sido tratados previamente con Pertuzumab, Trastuzumab y T-DM1, con al menos uno de ellos en el entorno metastásico.
  • Los pacientes ER positivos deben haber tenido al menos una línea previa de terapia endocrina en el entorno metastásico.

  • El tratamiento previo podría incluir:

    • Quimioterapia
    • Terapia endocrina para pacientes con enfermedad ER+ (incluidos los inhibidores de la aromatasa, los moduladores/degradadores selectivos de los receptores de estrógeno, los inhibidores de mTOR, los inhibidores de CDK 4/6)
    • Terapias dirigidas a HER2 para la enfermedad HER2+ (incluidos anticuerpos monoclonales, conjugados de fármacos de anticuerpos, inhibidores de la tirosina quinasa) Nota: no hay límite en el número de líneas de terapia previas para el cáncer de mama no resecable o metastásico.

• Se permite el tratamiento concurrente de la siguiente manera:

  • Los pacientes con enfermedad sistémica estable pueden continuar con la terapia de mantenimiento concurrente siempre que no se anticipe la necesidad de cambiar la terapia durante el período de estudio.

Nota: para estos pacientes, las lesiones cutáneas deben progresar o ser estables durante al menos 2 meses (es decir, no responde a la terapia actual).

• Los pacientes que cambien a una nueva terapia sistémica deben comenzar el tratamiento al menos 2 semanas antes del inicio planificado del tratamiento del estudio.

  -Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.

• Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

• Los pacientes con enfermedad sistémica no medible o medible son elegibles.

  • Estar dispuesto a proporcionar muestras seriadas de tumor y sangre (línea de base, semanas 3, 9 y 18). La biopsia inicial debe realizarse dentro de las 2 semanas posteriores al primer tratamiento.
  • Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
  • Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG. La evaluación de ECOG PS debe realizarse dentro de los 14 días anteriores a la fecha prevista de inicio del tratamiento.
  • Demostrar una función orgánica adecuada (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento), definida como:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
• Plaquetas ≥100.000 / mcL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl o ≥5,6 mmol/l sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados en las últimas 2 semanas
• Creatinina ≤1.5 X límite superior normal (ULN) O
• Depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X ULN O
• Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas)
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  -Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
• Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 12 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• Todos los WOCBP deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) dentro de los 14 días previos al inicio anticipado del tratamiento del estudio. La prueba de embarazo se repetirá el día 1 antes del inicio del tratamiento del estudio.

  • Un participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
  • Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

• Tiene tumores grandes, ulcerados y voluminosos (definidos como un volumen total superior a 4 x 4 x 4 cm^3 con > 50 % de ulceración).
• Tiene una esperanza de vida de < 6 meses.

• Tratamiento previo con lo siguiente:

  • Cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Radioterapia dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
  • Agentes o dispositivos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la fecha prevista de inicio del tratamiento del estudio Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas hasta ≤ grado 1 o al inicio. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son elegibles si, según el médico tratante, los síntomas de neuropatía son estables. Los pacientes deben haber completado cualquier tratamiento con corticosteroides por toxicidades relacionadas con el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron neumonitis por radiación no son elegibles.

Nota: si el sujeto se sometió a una cirugía reciente, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención según la opinión del investigador tratante antes de comenzar la terapia

• Tiene hipersensibilidad severa (≥ grado 3) a pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.

• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

  • Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables durante al menos 4 semanas y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales estables deben tener imágenes cerebrales estables dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B o infección activa conocida de hepatitis C. Nota: se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.