表皮冷冻免疫疗法联合派姆单抗治疗皮肤转移性乳腺癌

纳入标准：

• 经组织学证实的局部晚期不可切除或转移性乳腺癌（任何 ER、PR、HER2）并经活检证实有皮肤转移

• 一种或多种治疗后皮肤和/或全身病变的疾病进展如下：

  • HER2 阳性患者之前必须接受过帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和 T-DM1 治疗，其中至少一名患者处于转移状态
  • ER 阳性患者必须在转移环境中至少接受过一次内分泌治疗。

  • 先前的治疗可能包括：

    • 化疗
    • ER+疾病患者的内分泌治疗（包括芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体降解剂/调节剂、mTOR抑制剂、CDK 4/6抑制剂）
    • HER2+疾病的HER2靶向治疗（包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、酪氨酸激酶抑制剂） 注：不可切除或转移性乳腺癌的既往治疗线数没有限制。

• 允许并发治疗如下：

  • 患有稳定全身性疾病的患者可以继续同时进行维持治疗，前提是在研究期间没有预期需要改变治疗。

注意：对于这些患者，皮肤病变必须在至少 2 个月内进展或稳定（即 对目前的治疗没有反应）。

• 改用新的全身治疗的患者必须在计划的研究治疗开始前至少 2 周开始治疗。

  -患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。

• 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。

• 患有不可测量或可测量的全身性疾病的患者符合条件。

  • 愿意提供连续的肿瘤和血液标本（基线、第 3、9 和 18 周）。 基线活检应在第一次治疗后 2 周内进行。
  • 在签署知情同意书之日至少年满 18 岁。
  • ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。 ECOG PS 评估将在预期治疗开始日期前 14 天内进行。
  • 证明足够的器官功能（在治疗开始后 14 天内），定义为：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
• 血小板≥100,000 / mcL
• 血红蛋白≥9.0 g/dL 或≥5.6 mmol/L，无促红细胞生成素依赖性，且最近 2 周内无红细胞输注
• 肌酐≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或
• 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者，测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≥30 mL/min
• 总胆红素≤ 1.5 X ULN 或
• 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者，直接胆红素 ≤ ULN
• AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN（对于有肝转移的受试者，≤ 5 X ULN）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

  - 未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一的女性参赛者方可参赛：

• 不是育龄女性 (WOCBP) 或
• 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 12 天遵循避孕指导的 WOCBP。

• 所有 WOCBP 必须在预期开始研究治疗后 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的 β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）。 妊娠试验将在研究治疗开始前的第 1 天重复进行。

  • 男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天内采取避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。
  • 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。

排除标准：

• 有大的、溃疡的、体积大的肿瘤（定义为总体积大于 4 x 4 x 4 cm^3，溃疡 > 50%）。
• 预期寿命<6个月。

• 事先接受以下治疗：

  • 任何抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或与针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX-40、CD137）。
  • 研究治疗开始后 2 周内进行放射治疗。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
  • 在预期的研究治疗开始日期之前 4 周内进行研究的药物或设备注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 如果根据治疗医师的说法，神经病变症状稳定，则患有 ≤ 2 级神经病变的受试者符合条件。 患者必须完成任何皮质类固醇治疗相关毒性。 发生放射性肺炎的患者不符合条件。

注意：如果受试者最近接受过手术，则在开始治疗之前，根据治疗研究者的意见，他们必须已经从干预的毒性和/或并发症中充分恢复

• 对派姆单抗或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥ 3 级）。
• 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、宫颈癌）。

• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。

  • 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们在放射学上稳定至少 4 周，并且在研究治疗首次给药前至少 14 天不需要类固醇治疗。

注意：脑转移稳定的患者必须在首次接受研究治疗之前的 28 天内进行稳定的脑成像

• 被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克强的松当量）或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。
• 已知有乙型肝炎病史或已知有活动性丙型肝炎感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。