Krioimmunoterapia naskórkowa w połączeniu z pembrolizumabem w przypadku skórnego raka piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy rak piersi (dowolny ER, PR, HER2) z przerzutami do skóry potwierdzonymi biopsją

• Postęp choroby w zmianach skórnych i/lub ogólnoustrojowych po jednej lub kilku liniach leczenia w następujący sposób:

  • Pacjenci HER2-dodatni muszą być wcześniej leczeni pertuzumabem, trastuzumabem i T-DM1, przy czym co najmniej jeden z nich miał przerzuty
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem ER muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię leczenia hormonalnego z powodu przerzutów.

  • Wcześniejsze leczenie może obejmować:

    • Chemoterapia
    • Terapia hormonalna pacjentów z chorobą ER+ (m.in. inhibitory aromatazy, selektywne degradatory/modulatory receptora estrogenowego, inhibitory mTOR, inhibitory CDK 4/6)
    • Terapie ukierunkowane na HER2 w przypadku choroby HER2+ (w tym przeciwciała monoklonalne, koniugaty przeciwciało-lek, inhibitory kinazy tyrozynowej) Uwaga: nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapeutycznych w przypadku nieoperacyjnego lub przerzutowego raka piersi.

• Jednoczesne leczenie jest dozwolone w następujący sposób:

  • Pacjenci ze stabilną chorobą ogólnoustrojową mogą kontynuować równoczesną terapię podtrzymującą, o ile nie przewiduje się potrzeby zmiany terapii w okresie badania.

Uwaga: w przypadku tych pacjentów zmiany skórne muszą być postępujące lub stabilne przez co najmniej 2 miesiące (tj. brak odpowiedzi na dotychczasową terapię).

• Pacjenci przechodzący na nową terapię ogólnoustrojową muszą rozpocząć leczenie co najmniej 2 tygodnie przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  - Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.

• Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

• Kwalifikują się pacjenci z niemierzalną lub mierzalną chorobą ogólnoustrojową.

  • Bądź gotów dostarczyć seryjne próbki guza i krwi (poziom wyjściowy, 3, 9 i 18 tydzień). Biopsję wyjściową należy wykonać w ciągu 2 tygodni od pierwszego zabiegu.
  • Ukończone co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
  • Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności ECOG. Ocenę ECOG PS należy przeprowadzić w ciągu 14 dni przed przewidywaną datą rozpoczęcia leczenia.
  • Wykazać odpowiednią czynność narządów (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia), zdefiniowaną jako:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
• Płytki krwi ≥100 000/ml
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez zależności od erytropoetyny i bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni
• Kreatynina ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 X GGN LUB
• Stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤ GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

  -Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

• Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
• WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 12 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Wszyscy WOCBP muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) w ciągu 14 dni od przewidywanego rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Test ciążowy zostanie powtórzony pierwszego dnia przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.

  • Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Ma duże, owrzodzone, masywne guzy (zdefiniowane jako całkowita objętość większa niż 4 x 4 x 4 cm^3 z > 50% owrzodzenia).
• Ma oczekiwaną długość życia < 6 miesięcy.

• Wcześniejsze leczenie za pomocą:

  • Dowolny środek anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub ze środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
  • Badane środki lub urządzenia w ciągu 4 tygodni przed przewidywaną datą rozpoczęcia leczenia w ramach badania Uwaga: uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 kwalifikują się, jeśli według lekarza prowadzącego objawy neuropatii są stabilne. Pacjenci muszą przyjmować wszelkie kortykosteroidy z powodu toksyczności związanej z leczeniem. Pacjenci, u których rozwinęło się popromienne zapalenie płuc, nie kwalifikują się.

Uwaga: jeśli podmiot przeszedł niedawno operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją w opinii prowadzącego badania przed rozpoczęciem terapii

• Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy), które przeszły potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczone.

• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

  • Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu muszą mieć stabilne obrazowanie mózgu w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową (w dawkach przekraczających 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Znana historia zapalenia wątroby typu B lub znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C. Uwaga: wymagane są testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.