Эпикожная криоиммунотерапия в сочетании с пембролизумабом при кожном метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный местно-распространенный нерезектабельный или метастатический рак молочной железы (любой ER, PR, HER2) с кожными метастазами, подтвержденными биопсией

• Прогрессирование заболевания при кожных и/или системных поражениях после одной или нескольких линий терапии выглядит следующим образом:

  • HER2-положительные пациенты должны были ранее получать лечение пертузумабом, трастузумабом и T-DM1, причем по крайней мере один из них имел метастазы.
  • ER-положительные пациенты должны иметь по крайней мере одну предшествующую линию эндокринной терапии в условиях метастазирования.

  • Предшествующее лечение может включать:

    • Химиотерапия
    • Эндокринная терапия для пациентов с заболеванием ER+ (включая ингибиторы ароматазы, селективные деградаторы/модуляторы рецепторов эстрогена, ингибиторы mTOR, ингибиторы CDK 4/6)
    • Направленная на HER2 терапия заболевания HER2+ (включая моноклональные антитела, конъюгаты антител с лекарственными средствами, ингибиторы тирозинкиназы) Примечание: нет ограничений на количество предшествующих линий терапии нерезектабельного или метастатического рака молочной железы.

• Допускается одновременное лечение:

  • Пациенты со стабильным системным заболеванием могут продолжать одновременную поддерживающую терапию при условии отсутствия ожидаемой необходимости изменения терапии в течение периода исследования.

Примечание: у этих пациентов кожные поражения должны либо прогрессировать, либо оставаться стабильными в течение как минимум 2 месяцев (т. не отвечающие на текущую терапию).

• Пациенты, переходящие на новую системную терапию, должны начать лечение не менее чем за 2 недели до запланированного начала исследуемого лечения.

  -Имейте измеримое заболевание на основе RECIST 1.1.

• Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

• Пациенты с неизмеримым или измеримым системным заболеванием имеют право на участие.

  • Будьте готовы предоставить серийные образцы опухоли и крови (исходный уровень, недели 3, 9 и 18). Базовую биопсию следует выполнить в течение 2 недель после первой процедуры.
  • Возраст не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
  • Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG. Оценка ECOG PS должна быть выполнена в течение 14 дней до предполагаемой даты начала лечения.
  • Демонстрировать адекватную функцию органов (в течение 14 дней после начала лечения), определяемую как:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение последних 2 недель
• Креатинин ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥30 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения
• Общий билирубин ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ
• Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень)
• Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

  -Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

• Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
• WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 12 дней после последней дозы исследуемого препарата.

• Все WOCBP должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц бета-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ]) в течение 14 дней до предполагаемого начала исследуемого лечения. Тест на беременность будет повторен в день 1 до начала исследуемого лечения.

  • Участник мужского пола должен дать согласие на использование средств контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
  • Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Имеет большие, изъязвленные, объемные опухоли (определяемые как общий объем более 4 x 4 x 4 см^3 с изъязвлением > 50 %).
• Ожидаемая продолжительность жизни < 6 месяцев.

• Предварительное лечение следующими препаратами:

  • Любой агент против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или с агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
  • Исследовательские агенты или устройства в течение 4 недель до предполагаемой даты начала исследуемого лечения. Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ, вызванных предшествующей терапией, до степени ≤ 1 или исходного уровня. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 имеют право на участие, если, по мнению лечащего врача, симптомы невропатии стабильны. Пациенты должны были пройти лечение любыми кортикостероидами в связи с токсичностью, связанной с лечением. Пациенты, у которых развился лучевой пневмонит, не имеют права.

Примечание. Если субъект недавно перенес операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства, по мнению лечащего исследователя, до начала терапии.

• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание: участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки), которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются.

• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

  • Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они являются радиологически стабильными в течение как минимум 4 недель и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг должны получить стабильную визуализацию головного мозга в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известный гепатит В или активная инфекция гепатита С в анамнезе. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.