Screening op genetische vormen van diabetes in de zorgconventie voor kinderen en adolescenten met diabetes (GENEPEDIAB) (GENEPEDIAB)

ACHTERGROND:

Diabetes treft momenteel wereldwijd 420 miljoen mensen, een aantal dat naar verwachting zal toenemen tot 642 miljoen in 2040. Deze ziekte is verantwoordelijk voor een hoog ziektecijfer en een totale mortaliteit gelijk aan 5 miljoen sterfgevallen per jaar. In België wordt de prevalentie van diabetes geschat op 8% bij volwassenen ouder dan 35 jaar, waarbij het risico op diabetes 3 tot 5 keer hoger is in populaties met een hoge bloedverwantschap, voornamelijk vanwege de gevoeligheid om recessieve genetische varianten te genereren, die kenmerkend zijn van atypische vormen van diabetes.

Hoewel diabetes lineair wordt gedefinieerd door een toestand van chronische hyperglykemie, verwijst dit criterium naar een heterogene groep ziekten van verschillende etiologieën en verschillende therapeutische opties. Tien tot 15% van de diabetespatiënten heeft insulineafhankelijke diabetes type 1 (T1D), toegeschreven aan auto-immuunvernietiging van insulineproducerende bètacellen, terwijl 80% van de patiënten diabetes type 2 (T2DM) heeft, onder meer behandeld met orale antidiabetica verdovende middelen. Ondanks dat de diagnose T1D wordt bevestigd door de bepaling van specifieke antilichamen, worden DT1 en T2D klinisch gekarakteriseerd door het fenotypische type en de evolutie van de patiënt, zonder toevlucht te nemen tot specifieke etiologische en/of pathognomonische criteria. Onlangs zijn subtypes van T1D en T2D gecategoriseerd om de clinicus te helpen bij het kiezen van de beste therapeutische interventies voor de patiënt (d.w.z. dieetbenadering, lichaamsbeweging, orale antidiabetica, insuline, gecombineerde therapieën).

Monogene oorzaken van diabetes komen minder vaak voor (tot 5% van alle gevallen) en zijn recentelijk ontdekt, hun moleculaire basis is in de jaren negentig vastgesteld onder de naam "maturity onset diabetes of the young" (MODY). De diagnose van een genetische oorsprong van diabetes heeft meerdere gevolgen, voornamelijk op therapeutisch vlak. Ondanks de implicaties van een monogene diabetesdiagnose, blijft deze vorm grotendeels ondergediagnosticeerd en wordt aangenomen dat 2 tot 3% van de actieve patiënten binnen de diabeteszorg lijdt aan niet-gedetecteerde genetische vormen.

DOEL:

Screening, met behulp van routinematig diagnostische hulpmiddelen, van monogene vormen van diabetes in cohorten van pediatrische patiënten met atypische vormen van diabetes, die worden gevolgd in conventies van zorg voor diabetespatiënten. Na diagnose van monogene vormen van diabetes worden gescreende patiënten gevolgd en behandeld volgens internationale aanbevelingen die gelden voor specifiek erkende vormen van diabetes.

Het doel van de GENEPEDIAB-studie is om de diagnose van atypische vormen van diabetes bij kinderen en adolescenten te verbeteren, en niet om de effecten van behandelingsaanpassingen na genetische screening te evalueren.

INTERVENTIE:

1. Retrospectieve analyse van gegevens van actieve en historische diabetespatiënten binnen diabeteszorgconventies van pediatrische endocrinologische diensten; screening van patiënten met atypische diabetes; gebruik van klinische routinetests om genetische diagnose van de aandoening mogelijk te maken.
2. Prospectieve analyse van de evolutie van nieuwe diabetespatiënten gevolgd in pediatrische diabeteszorgconventies; screening van patiënten met atypische diabetes; gebruik van klinische routinetests om genetische diagnose van de aandoening mogelijk te maken.

3. Screening van patiënten met atypische diabetes:

   • De waarschijnlijkheid van monogene diabetes zal in eerste instantie worden beoordeeld met behulp van de MODY-kanscalculator (oude terminologie voor monogene diabetes), die risicopatiënten identificeert op basis van klinische geschiedenis (leeftijd, geslacht, body mass index, HbA1C, type therapie, aanwezigheid van diabetes in de familie). Deze rekenmachine is beschikbaar op internet op www.diabetesgenes.org.
   • Daarnaast zullen andere klinische criteria worden gebruikt om de sensitiviteit en specificiteit van screening op monogene diabetes te verbeteren.

4. Genetische diagnose van de aandoening:

   • De diagnose van T1D zal eerst worden afgerond op basis van factoren die momenteel worden erkend door de International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD): anti-eilandjesantilichamen en risicovol HLA-genotype. Resterende insulinesecretie zal ook worden geëvalueerd.
   • Onderwerpen die worden gedetecteerd met behulp van de hierboven beschreven criteria, zullen worden gescreend met behulp van de routinematige MODY-gensequencingtest, die GCK-, HNF1A-, HNF4A-, HNF1B-, KCNJ11-, ABCC8- en INS-gensequencing omvat.
   • Meer uitgebreide genetische tests zullen worden uitgevoerd bij patiënten zonder afwijkingen die zijn gevonden na de MODY-gensequencing-test.

DEELNEMENDE WEBSITES:

GENEPEDIAB is een multicentrische studie die verschillende diabeteszorgconventies van pediatrische endocrinologische diensten in België omvat.

• Hoofdsite: Cliniques universitaires Saint-Luc (UCLouvain), Brussel (België)

  • Hoofdonderzoeker: Dr. Philippe Lysy, Afdeling Pediatrische Endocrinologie
  • Co-onderzoekers : PhD-studente Sophie Welsch, PhD Caroline Daems, Afdeling Pediatrische Endocrinologie
  • Coördinator klinisch onderzoek: Paola Gallo, Afdeling Pediatrische Endocrinologie

• Andere locaties:

  • CHU ND-des Bruyères (ULg), Luik (België) - Prof. Marie-Christine Lebrethon;
  • CHU UCL Namen site Mont-Godinne & CHU UCL Namen site Sainte-Elisabeth (UCLouvain), Namen (België) - Dr. Dominique Beckers & Dr. Thierry Mouraux;
  • CHC, Luik (België) - Dr. Nicole Seret;
  • Site Grand Hopital de Charleroi Notre Dame (GHdC), Charleroi (België) - Dr. Jacques Louis.