Badania przesiewowe w kierunku genetycznych postaci cukrzycy w konwencji opieki nad dziećmi i młodzieżą z cukrzycą (GENEPEDIAB) (GENEPEDIAB)

TŁO:

Cukrzyca dotyka obecnie 420 milionów ludzi na całym świecie, a liczba ta ma wzrosnąć do 642 milionów w 2040 roku. Choroba ta jest odpowiedzialna za wysoki wskaźnik zachorowalności i ogólną śmiertelność odpowiadającą 5 milionom zgonów rocznie. W Belgii częstość występowania cukrzycy szacuje się na 8% wśród osób dorosłych w wieku powyżej 35 lat, przy czym ryzyko wystąpienia cukrzycy jest 3 do 5 razy wyższe w populacjach o dużym pokrewieństwie, głównie ze względu na podatność na generowanie recesywnych wariantów genetycznych, które są charakterystyczne dla atypowych postaci cukrzycy.

Chociaż cukrzyca jest liniowo definiowana jako stan przewlekłej hiperglikemii, to kryterium to odnosi się do heterogennej grupy chorób o różnej etiologii i różnych możliwościach terapeutycznych. Dziesięć do 15% pacjentów z cukrzycą cierpi na insulinozależną cukrzycę typu 1 (T1D), której przyczyną jest autoimmunologiczne niszczenie komórek beta produkujących insulinę, podczas gdy 80% pacjentów cierpi na cukrzycę typu 2 (T2DM), leczoną – między innymi – doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi narkotyki. Pomimo potwierdzenia rozpoznania T1D przez oznaczenie swoistych przeciwciał, DT1 i T2D są klinicznie charakteryzowane na podstawie typu fenotypowego i ewolucji pacjenta, bez odwoływania się do specyficznych kryteriów etiologicznych i/lub patognomonicznych. Ostatnio skategoryzowano podtypy T1D i T2D, aby pomóc klinicyście wybrać najlepsze dla pacjenta interwencje terapeutyczne (tj. podejście dietetyczne, aktywność fizyczna, doustne leki przeciwcukrzycowe, insulina, terapie skojarzone).

Monogenowe przyczyny cukrzycy są mniej powszechne (do 5% wszystkich przypadków), a niedawno odkryto, że ich podłoże molekularne ustalono w latach 90. XX wieku pod nazwą „cukrzyca wieku dojrzewania u młodych” (MODY). Rozpoznanie genetycznego podłoża cukrzycy ma wielorakie konsekwencje, przede wszystkim na poziomie terapeutycznym. Pomimo implikacji rozpoznania cukrzycy monogenowej, postać ta pozostaje w dużej mierze niedodiagnozowana i przyjmuje się, że 2 do 3% aktywnych pacjentów objętych konwencjami opieki nad cukrzycą cierpi na niewykryte formy genetyczne.

CEL:

Badanie przesiewowe, z wykorzystaniem rutynowych narzędzi diagnostycznych, monogenowych postaci cukrzycy w kohortach dzieci i młodzieży z atypowymi postaciami cukrzycy, objętych konwencjami opieki nad chorymi na cukrzycę. Po rozpoznaniu monogenowych postaci cukrzycy badani przesiewowo pacjenci będą monitorowani i leczeni zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami odnoszącymi się do określonych postaci cukrzycy.

Celem badania GENEPEDIAB jest poprawa rozpoznawania atypowych postaci cukrzycy u dzieci i młodzieży, a nie ocena efektów modyfikacji leczenia po skriningu genetycznym.

INTERWENCJA:

1. Retrospektywna analiza danych od pacjentów z czynną i historyczną cukrzycą w ramach konwencji opieki diabetologicznej w ramach usług endokrynologii dziecięcej; badania przesiewowe pacjentów z cukrzycą atypową; stosowanie rutynowych testów klinicznych w celu umożliwienia genetycznej diagnozy choroby.
2. Prospektywna analiza ewolucji nowych pacjentów z cukrzycą w konwencjach opieki diabetologicznej u dzieci; badania przesiewowe pacjentów z cukrzycą atypową; stosowanie rutynowych testów klinicznych w celu umożliwienia genetycznej diagnozy choroby.

3. Badania przesiewowe pacjentów z cukrzycą atypową:

   • Prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy monogenowej zostanie wstępnie oszacowane za pomocą kalkulatora prawdopodobieństwa MODY (stara terminologia dotycząca cukrzycy monogenowej), który identyfikuje pacjentów z grupy ryzyka na podstawie wywiadu klinicznego (wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, HbA1C, rodzaj terapii, obecność cukrzycy w rodzina). Ten kalkulator jest dostępny w Internecie pod adresem www.diabetesgenes.org.
   • Ponadto zostaną zastosowane inne kryteria kliniczne w celu poprawy czułości i swoistości badań przesiewowych w kierunku cukrzycy monogenowej.

4. Diagnoza genetyczna choroby:

   • Diagnoza T1D zostanie najpierw zakończona w oparciu o czynniki obecnie uznawane przez Międzynarodowe Towarzystwo ds. Cukrzycy Dziecięcej i Młodzieżowej (ISPAD): przeciwciała przeciw wysepkom i zagrożony genotyp HLA. Oceniane będzie również resztkowe wydzielanie insuliny.
   • Osobnicy wykryci za pomocą kryteriów opisanych powyżej zostaną poddani badaniu przesiewowemu za pomocą rutynowego testu sekwencjonowania genu MODY, który obejmuje sekwencjonowanie genów GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B, KCNJ11, ABCC8 i INS.
   • Bardziej kompleksowe badania genetyczne zostaną przeprowadzone u pacjentów bez anomalii stwierdzonych po teście sekwencjonowania genów MODY.

STRONY UCZESTNICZĄCE:

GENEPEDIAB to badanie wieloośrodkowe, które obejmuje różne konwencje opieki diabetologicznej w ramach usług endokrynologii dziecięcej w Belgii.

• Strona główna: Cliniques universitaires Saint-Luc (UCLouvain), Brussel (Belgia)

  • Główny badacz: dr Philippe Lysy, Oddział Endokrynologii Dziecięcej
  • Współbadacze: doktorantka Sophie Welsch, dr Caroline Daems, Oddział Endokrynologii Dziecięcej
  • Koordynator badań klinicznych: Paola Gallo, Oddział Endokrynologii Dziecięcej

• Inne strony:

  • CHU ND-des Bruyeres (ULg), Liege (Belgia) - prof. Marie-Christine Lebrethon;
  • CHU UCL Namur ośrodek Mont-Godinne i CHU UCL Namur zakład Sainte-Elisabeth (UCLouvain), Namur (Belgia) - dr Dominique Beckers i dr Thierry Mouraux;
  • CHC, Liege (Belgia) - dr Nicole Seret;
  • Siedziba Grand Hopital de Charleroi Notre Dame (GHdC), Charleroi (Belgia) — dr Jacques Louis.