De veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) van SR419 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

1. Gezonde mannen en vrouwen van 18 tot en met 64 jaar komen in aanmerking voor deel A en B.
2. Gezonde mannen en vrouwen in de leeftijd van 65 tot en met 80 jaar, in dit onderzoek gedefinieerd als oudere proefpersonen, komen alleen in aanmerking voor deel C.
3. Het gemiddelde van QTcF-waarden in drievoud moet < 450 msec zijn voor mannen en < 470 msec voor vrouwen op screening en dag -1.
4. Lichaamsgewicht > 50 kg (110 pond) en body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2
5. De deelnemers moeten ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken (beschreven in bijlage 1)
6. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
7. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken (beschreven in bijlage 1) als ze een vrouwelijke partner hebben die zwanger kan worden en moeten ermee instemmen geen sperma te doneren. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP) tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis IMP. Deze vereiste is niet van toepassing op proefpersonen in een relatie van hetzelfde geslacht en vrouwelijke partners die geen kinderen kunnen krijgen.

8. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

   A. van niet-vruchtbaar potentieel, gedefinieerd als: i. Premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders, een eileiderocclusieprocedure gevolgd door een hysterosalpingogram die bilaterale tubaire occlusie bevestigde, bilaterale salpingectomie, hysterectomie of andere gedocumenteerde medische aandoeningen die onvruchtbaarheid veroorzaken en waarvan wordt aangenomen dat ze niet vruchtbaar kunnen zijn; ii. Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met follikelstimulerend hormoon [FSH] > 40 mIE/ml bevestigend). B. in de vruchtbare leeftijd, en een van de volgende situaties is van toepassing: i. Is bereid om echte onthouding te beoefenen vanaf het moment van toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis IMP of 5× halfwaardetijden van de IMP, welke van de twee het langst is; ii. Stemt ermee in zich te houden aan de in het protocol gedefinieerde anticonceptie-eisen zoals uiteengezet in bijlage 1 vanaf ten minste 1 maand vóór haar eerste dosis IMP en tot ten minste 30 dagen na haar laatste dosis IMP of 5× halfwaardetijden van de IMP, afhankelijk van welke langer is .

9. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch significante voorgeschiedenis van ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals cognitieve stoornissen en epileptische aanvallen. Geschiedenis van niet-klinisch significante milde angst (gerelateerd aan sociale stressfactoren) of situationele slaapstoornissen > 6 maanden geleden kan worden geregistreerd naar goeddunken van de onderzoekers.
2. Bekende voorgeschiedenis van nierdisfunctie of creatinineklaring < 90 ml/min of ≥ 150 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft-Gault) bij de screening.
3. Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert [indirecte bilirubine < 5 mg/dl zonder andere klinisch significante afwijkingen gezien] of asymptomatische galstenen).
4. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na screening gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 285 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 maat (25 ml) sterke drank.
5. Geschiedenis van significant drugsmisbruik binnen een jaar na screening of gebruik van softdrugs (zoals marihuana) binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of harddrugs (zoals cocaïne, methamfetamine, crack) binnen 1 jaar voorafgaand aan screening.
6. Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de IMP's, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, deelname gecontra-indiceerd is.
7. Voorgeschiedenis van astma (exclusief verdwenen astma bij kinderen), anafylaxie of anafylactoïde reacties, ernstige allergische reacties.
8. Geschiedenis van hypercoaguleerbare toestand of geschiedenis van trombose.
9. Een voorgeschiedenis van galwegaandoeningen, waaronder een voorgeschiedenis van leverziekte met verhoogde leverfunctietesten van bekende of onbekende etiologie (met uitzondering van het syndroom van Gilbert).
10. Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.

11. Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten:

    1. Deel A en B: positieve urinaire cotininetest bij screening of dag -1 of geschiedenis van regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten (meer dan 4 producten per maand binnen 6 maanden voorafgaand aan screening) of niet bereid om af te zien van het gebruik hiervan producten vanaf Screening tot afronding van het laatste studiebezoek;
    2. Deel C: positieve urinaire cotininetest bij screening of dag -1 of voorgeschiedenis van regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten (meer dan 4 producten per maand binnen 6 maanden voorafgaand aan screening) of niet bereid om deze producten op te geven vanaf screening tot ontslag uit de onderwijseenheid.
12. Een positief drugs-/alcoholresultaat vóór de studie op screening of dag -1.
13. Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
14. Donatie of verlies van meer dan 500 ml bloed binnen 56 dagen na dag 1 of donatie van plasma binnen 14 dagen na dag 1.
15. De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
16. Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.

17. Gebruik van andere medicatie dan topische producten zonder significante systemische absorptie:

    1. recept binnen 14 dagen en vrij verkrijgbare medicijnen (OTC) binnen 7 dagen, of 5× halfwaardetijden (wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis IMP, met uitzondering van het incidentele gebruik van paracetamol (tot 2 g dagelijks)
    2. natuurlijke gezondheidsproducten (bijv. voedingssupplementen en kruidensupplementen) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP;
    3. een depotinjectie of een implantaat van een geneesmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis IMP.
    4. vaccin binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis IMP.
18. Niet in staat om af te zien van de consumptie van Sevilla-sinaasappelen, pompelmoes of pompelmoessap binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP tot aan het veiligheidscontrolebezoek.
19. Een positieve zwangerschapstest vóór de studie op Screening of Dag -1.
20. Borstvoeding en/of lacterende proefpersoon.
21. Elke reden die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek.