Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika (PK) SR419 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Pro části A a B mají nárok zdraví muži a ženy ve věku 18 až 64 let včetně.
2. Zdraví muži a ženy ve věku 65 až 80 let včetně, kteří jsou v této studii definováni jako starší subjekty, jsou způsobilí pouze pro část C.
3. Průměr trojitých hodnot QTcF musí být < 450 ms pro muže a < 470 ms pro ženy při screeningu a v den -1.
4. Tělesná hmotnost > 50 kg (110 liber) a index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2
5. Účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepčních metod (viz příloha 1)
6. Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
7. Muži musí souhlasit s používáním metod antikoncepce (popsaných v příloze 1), pokud mají partnerku ve fertilním věku, a musí souhlasit s nedarováním spermatu. Toto kritérium musí být dodrženo od doby první dávky hodnoceného léčivého přípravku (IMP) až po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce IMP. Tento požadavek se nevztahuje na osoby ve vztahu mezi osobami stejného pohlaví a partnerky, které nemají možnost fertility.

8. Žena se může zúčastnit, pokud:

   A. nedětský potenciál, definovaný jako: i. Premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligací, tubární okluzí následovanou hysterosalpingogramem, který potvrdil bilaterální tubární okluzi, bilaterální salpingektomií, hysterektomií nebo jinými zdokumentovanými zdravotními stavy, které způsobují neplodnost a jsou považovány za osoby, které nemohou plodit; ii. Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech je potvrzením krevní vzorek s folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 mIU/ml). b. plodného potenciálu a platí jedna z následujících podmínek: i. je ochoten praktikovat skutečného abstinenta od doby udělení souhlasu až po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce hodnocené léčivé látky nebo 5× poločasy hodnocené léčivé látky, podle toho, co je delší; ii. Souhlasí s tím, že bude dodržovat protokolem definované požadavky na antikoncepci uvedené v Dodatku 1 nejméně 1 měsíc před její první dávkou IMP a do nejméně 30 dnů po její poslední dávce IMP nebo 5× poločas IMP, podle toho, co je delší .

9. Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významná anamnéza onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jako jsou kognitivní poruchy a záchvaty. Anamnéza neklinicky významné mírné úzkosti (související se sociálními stresory) nebo situační poruchy spánku před > 6 měsíci mohla být zařazena podle uvážení zkoušejících.
2. Známá anamnéza renální dysfunkce nebo clearance kreatininu < 90 ml/min nebo ≥ 150 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) při screeningu.
3. Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých abnormalit jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu [nepřímý bilirubin < 5 mg/dl bez jiných klinicky významných abnormalit] nebo asymptomatické žlučové kameny).
4. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od screeningu definovaná jako: průměrný týdenní příjem >21 jednotek u mužů nebo >14 jednotek u žen. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (~285 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 odměrka (25 ml) lihovin.
5. Historie významného zneužívání drog během jednoho roku od screeningu nebo užívání měkkých drog (jako je marihuana) během 3 měsíců před screeningem nebo tvrdých drog (jako je kokain, metamfetamin, crack) během 1 roku před screeningem.
6. Anamnéza citlivosti na kterýkoli z IMP nebo jeho složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje účast.
7. Astma v anamnéze (s výjimkou vyléčeného dětského astmatu), anafylaxe nebo anafylaktoidní reakce, závažné alergické reakce.
8. Hyperkoagulační stav v anamnéze nebo trombóza v anamnéze.
9. Anamnéza onemocnění žlučových cest včetně anamnézy onemocnění jater se zvýšenými jaterními testy známé nebo neznámé etiologie (s výjimkou Gilbertova syndromu).
10. Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.

11. Užívání výrobků obsahujících tabák nebo nikotin:

    1. Části A a B: pozitivní test na kotinin v moči při screeningu nebo v den -1 nebo historie pravidelného užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin (více než 4 výrobky za měsíc během 6 měsíců před screeningem) nebo neochota zdržet se používání takových výrobků produkty ze screeningu až do dokončení závěrečné studijní návštěvy;
    2. Část C: pozitivní test na kotinin v moči při screeningu nebo v den -1 nebo historie pravidelného užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin (více než 4 výrobky za měsíc během 6 měsíců před screeningem) nebo neochota vzdát se těchto výrobků od screeningu do propuštění ze studijní jednotky.
12. Pozitivní výsledek před zahájením studie na drogu/alkohol při screeningu nebo v den -1.
13. Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
14. Darování nebo ztráta více než 500 ml krve do 56 dnů ode dne 1 nebo darování plazmy do 14 dnů ode dne 1.
15. Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
16. Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.

17. Použití jiných léků než topických přípravků bez významné systémové absorpce:

    1. předpis do 14 dnů a volně prodejné (OTC) léky do 7 dnů nebo 5× poločas (podle toho, co je delší) před první dávkou IMP, s výjimkou občasného užití paracetamolu (až 2 g denně)
    2. přírodní produkty pro zdraví (např. potravinové doplňky a bylinné doplňky) do 7 dnů před první dávkou IMP;
    3. depotní injekci nebo implantát jakéhokoli léčiva během 3 měsíců před první dávkou IMP.
    4. vakcíny během 1 měsíce před první dávkou IMP.
18. Nelze se zdržet konzumace sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy během 7 dnů před první dávkou IMP až do návštěvy bezpečnostní kontroly.
19. Pozitivní předstudijní těhotenský test při screeningu nebo v den -1.
20. Kojící a/nebo kojící subjekt.
21. Jakýkoli důvod, který by podle názoru výzkumníka bránil subjektu v účasti ve studii.