Echogeleide bloedplaatjesrijke plasma-injecties voor posttraumatische grotere occipitale neuralgie
2 februari 2024 bijgewerkt door: University of Calgary
Echogeleide bloedplaatjesrijke plasma-injecties voor posttraumatische grotere occipitale neuralgie: een gerandomiseerde gecontroleerde pilotstudie
Deze studie is een gerandomiseerde gecontroleerde studie, waarin het effect wordt beoordeeld van een enkele injectie met bloedplaatjesrijk plasma (PRP) bij posttraumatische (concussieve) grotere occipitale neuralgie.
Deze studie zal de effecten van een enkele PRP-injectie vergelijken met injectie met steroïde en verdoving.
Er komt ook een derde arm aan de studie, waarin patiënten een injectie krijgen met normale zoutoplossing.
Deze studie zal de ernst en frequentie van hoofdpijnsymptomen voor en na ontvangst van de injectie beoordelen.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Elk jaar lijden naar schatting 69 miljoen mensen wereldwijd aan traumatisch hersenletsel/hersenschudding. Bij de meeste patiënten met een hersenschudding verbeteren de symptomen binnen 3 maanden. Bij sommige personen blijven de symptomen echter bestaan. De oorzaak(en) van posttraumatische hoofdpijn zijn niet helemaal duidelijk, wat de behandelmogelijkheden beperkt. Soms wordt deze hoofdpijn veroorzaakt door irritatie van de grotere occipitale zenuw, en pijn die uit dit gebied komt, wordt "grotere occipitale neuralgie" genoemd. Deze hoofdpijn wordt vaak behandeld met steroïde-injecties in de aangedane zenuw. Het effect van de injectie is echter meestal van korte duur en biedt mogelijk onvoldoende pijnverlichting.
Daarom is gezocht naar andere behandelmethoden. Platelet Rich Plasma (PRP) is een opkomende biologische behandeling. PRP bevat hoge concentraties bloedplaatjes, groeifactoren en ontstekingsremmende moleculen. PRP werkt om ontstekingen te verminderen en weefselherstel op de injectieplaats aan te moedigen. PRP wordt gemaakt door het eigen bloed van een persoon te verzamelen, het te centrifugeren en de bloedplaatjesrijke plasmalaag te extraheren. Dit bloedplaatjesrijke mengsel wordt vervolgens opnieuw geïnjecteerd in het getroffen gebied. PRP wordt op veel gebieden gebruikt als een veilige en effectieve behandeling en wordt het meest gebruikt bij artritis. PRP is onlangs onderzocht als een mogelijke behandeling voor perifere zenuwaandoeningen, zoals carpaal tunnelsyndroom.
Na de injectie wordt een dagelijks hoofdpijndagboek verstrekt via een mobiele applicatie (Secure RedCap) die beschikbaar is op een iPhone of Android-apparaat, om dagelijkse registraties van numerieke pijnbeoordelingsschaal, hoofdpijnfrequentie en medicatiegebruik bij te houden.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
35
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T2N2T9
- Foothills Medical Center, Main Floor Special Services
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Ja
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- In aanmerking komende deelnemers zijn mannen of vrouwen van ten minste 18 jaar die lijden aan posttraumatische hoofdpijn secundair aan GON. Patiënten moeten voldoen aan de ICHD-3-criteria bij het stellen van de diagnose GON. Deze diagnose wordt gesteld door een ervaren fysiotherapeut met uitgebreide ervaring op het gebied van hoofdpijn en aanverwante aandoeningen. Om aan deze criteria te voldoen, moeten patiënten in het verleden eerder een succesvolle tijdelijke verlichting hebben ervaren met lokale verdoving of steroïde-injectie rondom de GON, maar ze hebben de afgelopen 3 maanden geen lokale steroïde-injectie gekregen. De numerieke pijnbeoordelingsschaal vóór de behandeling voor de dagelijkse hoofdpijnintensiteit moet ≥4/10 zijn, met een hoofdpijnfrequentie van ≥10 dagen/maand. Mogelijke secundaire oorzaken van ON moeten voorafgaand aan de inschrijving worden uitgesloten met een redelijk niveau van onderzoek.
Uitsluitingscriteria:
- Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven; geschiedenis van chirurgie in de occipitale regio; onstabiele psychiatrische of medische toestand; reumatologische of ontstekingsaandoeningen; wijdverbreide neurologische aandoeningen (bijv. MEVROUW); coagulopathie; immunosuppressie; actieve kanker; herpes zoster-infectie in de afgelopen 6 maanden; zwangerschap; steroïde of andere lokale GON- of LON-infiltratie in de afgelopen 3 maanden.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Faculteitstoewijzing
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Autologe bloedplaatjesrijke plasma-injectie
PRP bevat hoge concentraties bloedplaatjes, groeifactoren en ontstekingsremmende moleculen.
|
Er wordt 60 ml bloed uit de antecubitale ader afgenomen en via centrifugatie verwerkt.
Monsters worden gecentrifugeerd volgens de instructies van de fabrikant, wat 5 ml PRP oplevert.
|
|
Actieve vergelijker: Standaard behandeling
Steroïde en anesthesie-injectie: de klinische standaard.
|
Steroïde-injecties zullen worden bereid met 20 mg Depo-Medrol en 2 ml 2% lidocaïne.
|
|
Placebo-vergelijker: Normale zoutoplossing
Placebo-injectie, zonder bekende behandelingseffecten.
|
2 ml normale zoutoplossing.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evalueer de haalbaarheid van bloedplaatjesrijk plasma voor patiënten met posttraumatische occipitale neuralgie
Tijdsspanne: Screening, vóór injectie tot 3 maanden na injectie
|
De haalbaarheid zal worden bepaald op basis van rekrutering (meer dan 30% van de gescreende personen komt in aanmerking), aanwezigheid (70% aanwezigheid op interventieafspraak), retentie (70% compleet onderzoeksprotocol) en de aanvaardbaarheid van het protocol.
|
Screening, vóór injectie tot 3 maanden na injectie
|
|
Evalueer het veiligheidsprofiel van bloedplaatjesrijk plasma voor de behandeling van posttraumatische occipitale neuralgie
Tijdsspanne: vanaf onmiddellijk na de injectie tot 3 maanden, dagelijkse registratie
|
De veiligheid zal worden bepaald op basis van de bijwerkingen die worden gemonitord via dagelijkse rapportage in het hoofdpijndagboek en communicatie met het onderzoeksteam
|
vanaf onmiddellijk na de injectie tot 3 maanden, dagelijkse registratie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in hoofdpijnfrequentie (dagen per maand met hoofdpijn).
Tijdsspanne: Pre-injectie tot 3 maanden na injectie, dagelijkse registratie.
|
Aan de hand van dagelijkse hoofdpijndagboeken wordt de hoofdpijnfrequentie verzameld.
|
Pre-injectie tot 3 maanden na injectie, dagelijkse registratie.
|
|
Hoofdpijn Impact Test-6
Tijdsspanne: Pre-injectie, 1 maand en 3 maand tijdstippen.
|
Een geldige en betrouwbare vragenlijst met 6 items voor het beoordelen van de impact van hoofdpijn bij verschillende diagnostische groepen hoofdpijn.
De HIT-6-items meten de nadelige invloed van hoofdpijn op sociaal functioneren, rolfunctioneren, vitaliteit, cognitief functioneren en psychische klachten.
De HIT-6 meet ook de ernst van hoofdpijn.
|
Pre-injectie, 1 maand en 3 maand tijdstippen.
|
|
Kwaliteit van leven bij het volgen van de vragenlijst over hersenletsel
Tijdsspanne: Pre-injectie, 1 maand en 3 maanden follow-ups.
|
De QOLIBRI (Quality of Life after Brain Injury) is het eerste instrument dat speciaal is ontwikkeld om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) van individuen na traumatisch hersenletsel te beoordelen.
De QOLIBRI is een uitgebreide vragenlijst met 37 items die zes dimensies van HRQoL na TBI bestrijken.
De vragenlijst geeft een profiel van kwaliteit van leven samen met een totaalscore.
|
Pre-injectie, 1 maand en 3 maanden follow-ups.
|
|
Verandering in de ernst van de hoofdpijn, gemeten met de Numerical Pain Raiting Scale (NPRS)
Tijdsspanne: Vóór injectie tot 3 maanden na injectie, dagelijkse registratie.
|
Dit zal worden gemeten als een afname van meer dan 2 punten op de NPRS drie maanden na de injectie in de PRP-groep in vergelijking met de groepen met steroïden en zoutoplossingen.
|
Vóór injectie tot 3 maanden na injectie, dagelijkse registratie.
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Hyder AA, Wunderlich CA, Puvanachandra P, Gururaj G, Kobusingye OC. The impact of traumatic brain injuries: a global perspective. NeuroRehabilitation. 2007;22(5):341-53.
- Farrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole MR. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain. 2001 Nov;94(2):149-158. doi: 10.1016/S0304-3959(01)00349-9.
- Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018 Jan;38(1):1-211. doi: 10.1177/0333102417738202. No abstract available.
- Coronado VG, Xu L, Basavaraju SV, McGuire LC, Wald MM, Faul MD, Guzman BR, Hemphill JD; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Surveillance for traumatic brain injury-related deaths--United States, 1997-2007. MMWR Surveill Summ. 2011 May 6;60(5):1-32.
- Malahias MA, Johnson EO, Babis GC, Nikolaou VS. Single injection of platelet-rich plasma as a novel treatment of carpal tunnel syndrome. Neural Regen Res. 2015 Nov;10(11):1856-9. doi: 10.4103/1673-5374.165322.
- Kosinski M, Bayliss MS, Bjorner JB, Ware JE Jr, Garber WH, Batenhorst A, Cady R, Dahlof CG, Dowson A, Tepper S. A six-item short-form survey for measuring headache impact: the HIT-6. Qual Life Res. 2003 Dec;12(8):963-74. doi: 10.1023/a:1026119331193.
- Ponsford JL, Downing MG, Olver J, Ponsford M, Acher R, Carty M, Spitz G. Longitudinal follow-up of patients with traumatic brain injury: outcome at two, five, and ten years post-injury. J Neurotrauma. 2014 Jan 1;31(1):64-77. doi: 10.1089/neu.2013.2997.
- Lundin A, de Boussard C, Edman G, Borg J. Symptoms and disability until 3 months after mild TBI. Brain Inj. 2006 Jul;20(8):799-806. doi: 10.1080/02699050600744327.
- Hoffman JM, Lucas S, Dikmen S, Braden CA, Brown AW, Brunner R, Diaz-Arrastia R, Walker WC, Watanabe TK, Bell KR. Natural history of headache after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2011 Sep;28(9):1719-25. doi: 10.1089/neu.2011.1914. Epub 2011 Aug 29.
- Hammond SR, Danta G. Occipital neuralgia. Clin Exp Neurol. 1978;15:258-70.
- Dougherty C. Occipital neuralgia. Curr Pain Headache Rep. 2014 May;18(5):411. doi: 10.1007/s11916-014-0411-x.
- Ward JB. Greater occipital nerve block. Semin Neurol. 2003 Mar;23(1):59-62. doi: 10.1055/s-2003-40752.
- Anthony M. Headache and the greater occipital nerve. Clin Neurol Neurosurg. 1992;94(4):297-301. doi: 10.1016/0303-8467(92)90177-5.
- Choi I, Jeon SR. Neuralgias of the Head: Occipital Neuralgia. J Korean Med Sci. 2016 Apr;31(4):479-88. doi: 10.3346/jkms.2016.31.4.479. Epub 2016 Mar 9.
- Kuhn WF, Kuhn SC, Gilberstadt H. Occipital neuralgias: clinical recognition of a complicated headache. A case series and literature review. J Orofac Pain. 1997 Spring;11(2):158-65.
- Laver L, Marom N, Dnyanesh L, Mei-Dan O, Espregueira-Mendes J, Gobbi A. PRP for Degenerative Cartilage Disease: A Systematic Review of Clinical Studies. Cartilage. 2017 Oct;8(4):341-364. doi: 10.1177/1947603516670709. Epub 2016 Sep 1.
- Sampson S, Gerhardt M, Mandelbaum B. Platelet rich plasma injection grafts for musculoskeletal injuries: a review. Curr Rev Musculoskelet Med. 2008 Dec;1(3-4):165-74. doi: 10.1007/s12178-008-9032-5.
- Anitua E, Sanchez M, Orive G, Andia I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials. 2007 Nov;28(31):4551-60. doi: 10.1016/j.biomaterials.2007.06.037. Epub 2007 Jul 30.
- Park GY, Kwon DR. Platelet-rich plasma limits the nerve injury caused by 10% dextrose in the rabbit median nerve. Muscle Nerve. 2014 Jan;49(1):56-60. doi: 10.1002/mus.23863. Epub 2013 Sep 20.
- Farrag TY, Lehar M, Verhaegen P, Carson KA, Byrne PJ. Effect of platelet rich plasma and fibrin sealant on facial nerve regeneration in a rat model. Laryngoscope. 2007 Jan;117(1):157-65. doi: 10.1097/01.mlg.0000249726.98801.77.
- Sariguney Y, Yavuzer R, Elmas C, Yenicesu I, Bolay H, Atabay K. Effect of platelet-rich plasma on peripheral nerve regeneration. J Reconstr Microsurg. 2008 Apr;24(3):159-67. doi: 10.1055/s-2008-1076752. Epub 2008 Apr 30.
- Ding XG, Li SW, Zheng XM, Hu LQ, Hu WL, Luo Y. The effect of platelet-rich plasma on cavernous nerve regeneration in a rat model. Asian J Androl. 2009 Mar;11(2):215-21. doi: 10.1038/aja.2008.37. Epub 2009 Jan 19.
- Giannessi E, Coli A, Stornelli MR, Miragliotta V, Pirone A, Lenzi C, Burchielli S, Vozzi G, De Maria C, Giorgetti M. An autologously generated platelet-rich plasma suturable membrane may enhance peripheral nerve regeneration after neurorraphy in an acute injury model of sciatic nerve neurotmesis. J Reconstr Microsurg. 2014 Nov;30(9):617-26. doi: 10.1055/s-0034-1372483. Epub 2014 May 16.
- Sanchez M, Anitua E, Delgado D, Prado R, Sanchez P, Fiz N, Guadilla J, Azofra J, Pompei O, Orive G, Ortega M, Yoshioka T, Padilla S. Ultrasound-guided plasma rich in growth factors injections and scaffolds hasten motor nerve functional recovery in an ovine model of nerve crush injury. J Tissue Eng Regen Med. 2017 May;11(5):1619-1629. doi: 10.1002/term.2079. Epub 2015 Sep 7.
- Zheng C, Zhu Q, Liu X, Huang X, He C, Jiang L, Quan D, Zhou X, Zhu Z. Effect of platelet-rich plasma (PRP) concentration on proliferation, neurotrophic function and migration of Schwann cells in vitro. J Tissue Eng Regen Med. 2016 May;10(5):428-36. doi: 10.1002/term.1756. Epub 2013 May 31.
- Anjayani S, Wirohadidjojo YW, Adam AM, Suwandi D, Seweng A, Amiruddin MD. Sensory improvement of leprosy peripheral neuropathy in patients treated with perineural injection of platelet-rich plasma. Int J Dermatol. 2014 Jan;53(1):109-13. doi: 10.1111/ijd.12162. Epub 2013 Oct 29.
- Sanchez M, Yoshioka T, Ortega M, Delgado D, Anitua E. Ultrasound-guided platelet-rich plasma injections for the treatment of common peroneal nerve palsy associated with multiple ligament injuries of the knee. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2014 May;22(5):1084-9. doi: 10.1007/s00167-013-2479-y. Epub 2013 Mar 22.
- Raeissadat SA, Karimzadeh A, Hashemi M, Bagherzadeh L. Safety and efficacy of platelet-rich plasma in treatment of carpal tunnel syndrome; a randomized controlled trial. BMC Musculoskelet Disord. 2018 Feb 13;19(1):49. doi: 10.1186/s12891-018-1963-4.
- Uzun H, Bitik O, Uzun O, Ersoy US, Aktas E. Platelet-rich plasma versus corticosteroid injections for carpal tunnel syndrome. J Plast Surg Hand Surg. 2017 Oct;51(5):301-305. doi: 10.1080/2000656X.2016.1260025. Epub 2016 Dec 6.
- Wu YT, Ho TY, Chou YC, Ke MJ, Li TY, Huang GS, Chen LC. Six-month efficacy of platelet-rich plasma for carpal tunnel syndrome: A prospective randomized, single-blind controlled trial. Sci Rep. 2017 Dec;7(1):94. doi: 10.1038/s41598-017-00224-6. Epub 2017 Mar 7.
- Shim JH, Ko SY, Bang MR, Jeon WJ, Cho SY, Yeom JH, Shin WJ, Kim KH, Shim JC. Ultrasound-guided greater occipital nerve block for patients with occipital headache and short term follow up. Korean J Anesthesiol. 2011 Jul;61(1):50-4. doi: 10.4097/kjae.2011.61.1.50. Epub 2011 Jul 21.
- Nachit-Ouinekh F, Dartigues JF, Henry P, Becg JP, Chastan G, Lemaire N, El Hasnaoui A. Use of the headache impact test (HIT-6) in general practice: relationship with quality of life and severity. Eur J Neurol. 2005 Mar;12(3):189-93. doi: 10.1111/j.1468-1331.2004.00934.x.
- Palamar D, Uluduz D, Saip S, Erden G, Unalan H, Akarirmak U. Ultrasound-guided greater occipital nerve block: an efficient technique in chronic refractory migraine without aura? Pain Physician. 2015 Mar-Apr;18(2):153-62.
- Zipfel J, Kastler A, Tatu L, Behr J, Kechidi R, Kastler B. Ultrasound-Guided Intermediate Site Greater Occipital Nerve Infiltration: A Technical Feasibility Study. Pain Physician. 2016 Sep-Oct;19(7):E1027-34.
- Gul HL, Ozon AO, Karadas O, Koc G, Inan LE. The efficacy of greater occipital nerve blockade in chronic migraine: A placebo-controlled study. Acta Neurol Scand. 2017 Aug;136(2):138-144. doi: 10.1111/ane.12716. Epub 2016 Dec 2.
- Stone JE, Fung TS, Machan M, Campbell C, Shan RLP, Debert CT. Ultrasound-guided platelet-rich plasma injections for post-traumatic greater occipital neuralgia: study protocol for a pilot randomized controlled trial. Pilot Feasibility Stud. 2021 Jun 22;7(1):130. doi: 10.1186/s40814-021-00867-3.
- Dewan MC, Rattani A, Gupta S, Baticulon RE, Hung YC, Punchak M, Agrawal A, Adeleye AO, Shrime MG, Rubiano AM, Rosenfeld JV, Park KB. Estimating the global incidence of traumatic brain injury. J Neurosurg. 2018 Apr 27;130(4):1080-1097. doi: 10.3171/2017.10.JNS17352.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 februari 2019
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 december 2023
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 december 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
23 juli 2019
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
8 augustus 2019
Eerst geplaatst (Werkelijk)
9 augustus 2019
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
6 februari 2024
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
2 februari 2024
Laatst geverifieerd
1 oktober 2023
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Pijn
- Neurologische manifestaties
- Neuromusculaire aandoeningen
- Ziekten van het perifere zenuwstelsel
- Neuralgie
- Hoofdpijn
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Middelen tegen aritmie
- Depressiva van het centrale zenuwstelsel
- Autonome agenten
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Sensorische systeemagenten
- Anesthesie
- Ontstekingsremmende middelen
- Antineoplastische middelen
- Anti-emetica
- Gastro-intestinale middelen
- Glucocorticoïden
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Neuroprotectieve middelen
- Beschermende middelen
- Membraantransportmodulatoren
- Anesthesie, lokaal
- Spanningsafhankelijke natriumkanaalblokkers
- Natriumkanaalblokkers
- Prednisolon
- Methylprednisolonacetaat
- Methylprednisolon
- Methylprednisolon hemisuccinaat
- Prednisolon acetaat
- Prednisolon hemisuccinaat
- Prednisolon fosfaat
- Lidocaïne
Andere studie-ID-nummers
- REB18-1368
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Beschrijving IPD-plan
Er is geen plan, alle deelnemersgegevens worden bewaard in een beveiligde REDCap-database.
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .