Carfilzomib in combinatie met Daratumumab, Lenalidomide en Dexamethason bij NDMM-patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie (KyDaR)

Inclusiecriteria:

1. Gediagnosticeerd met multipel myeloom en begonnen met inductietherapie binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
2. Ontvangen op bortezomib gebaseerde inductietherapie, met corticosteroïden, met of zonder alkylatoren
3. Vastgesteld door de onderzoeker om niet in aanmerking te komen voor transplantatie
4. Geen minimale respons (MR) bereikt na 2 cycli of een partiële respons (PR), na 4 cycli van een bortezomib-bevattende therapie, of voortgang van de therapie tijdens de eerste 4 cycli (respons gedefinieerd door criteria van de internationale Myeloma Working Group [IMWG]) )

5. Meetbare ziekte op het moment van inschrijving, waaronder:

   • Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dL, of
   • Urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur, of
   • Serum vrije lichte keten (SFLC) ≥ 100 mg/L (betrokken lichte keten) en een abnormale serum kappa/lambda ratio, of
   • Bij patiënten met immunoglobuline A (IgA) type MM, bij wie de ziekte alleen betrouwbaar kan worden gemeten met serum kwantitatief immunoglobuline (qIgA), qIgA ≥ 750 mg/dl (0,75 g/dl)
6. Man/vrouw, ≥ 18 jaar
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0-2
8. Adequate leverfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling, met bilirubine < 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 keer de ULN
9. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 40%
10. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving en opnieuw bevestigd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Screening ANC moet gedurende ≥ 1 week onafhankelijk zijn van groeifactorondersteuning.
11. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling, en opnieuw bevestigd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Het gebruik van erytropoëtische stimulerende factoren en transfusies van rode bloedcellen (RBC) volgens de richtlijnen van de instelling is toegestaan, maar de meest recente RBC-transfusie is mogelijk niet uitgevoerd binnen 7 dagen na het verkrijgen van Screening hemoglobine.
12. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 (≥ 30.000/mm3 als myeloombetrokkenheid in het beenmerg > 50%) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling, en opnieuw bevestigd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Patiënten mogen gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan het verkrijgen van het Screening-bloedplaatjesgetal geen bloedplaatjestransfusies hebben gekregen.
13. Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCL) van ≥ 30 ml/min binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. De berekening moet gebaseerd zijn op standaardformules zoals de Cockcroft en Gault: [(140 - Leeftijd) x Massa (kg) / (72 x Creatinine mg/dL)]; resultaat vermenigvuldigen met 0,85 indien vrouwelijk.
14. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met lokale regelgeving
15. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. Vrouw die zwanger kan worden, wordt gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of 2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden ( d.w.z. op enig moment in de voorafgaande 12 opeenvolgende maanden menstrueert).
16. Mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis, indien seksueel actief met een FCBP -

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) of met Carfilzomib
2. Elke onopgeloste graad 2 of hogere toxiciteit van op bortezomib gebaseerde inductiebehandeling
3. Multipel myeloom van subtype immunoglobuline M (IgM).
4. GEDICHTEN (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen) syndroom
5. Plasmacelleukemie of circulerende plasmacellen ≥ 2 × 10e9/L
6. Waldenström macroglobulinemie
7. Patiënten met bekende amyloïdose
8. Focale radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling; bestralingstherapie naar een uitgebreid veld, waarbij een aanzienlijk volume beenmerg is betrokken, binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving (d.w.z. eerdere bestraling moet tot minder dan 30% van het beenmerg zijn geweest)
9. Grote operatie (exclusief kyphoplastie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
10. Actief congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III tot IV), symptomatische ischemie of geleidingsafwijkingen die niet onder controle zijn door conventionele interventie; myocardinfarct binnen 4 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
11. Acute actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antivirale middelen (behalve antivirale therapie gericht tegen hepatitis B) of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
12. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief, hepatitis C-infectie en/of hepatitis B (behalve patiënten met hepatitis B-oppervlakteantigeen [SAg] en core-antilichaam die antivirale therapie krijgen en reageren op hepatitis B; deze patiënten zijn toegestaan).
13. Patiënten met bekende cirrose

14. Tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve:

    A. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker B. Carcinoma in situ van de cervix C. Prostaatkanker Gleason-score ≤ 6 met stabiel prostaatspecifiek antigeen (PSA) gedurende 12 maanden D. Borstcarcinoom in situ met volledige chirurgische resectie E Behandelde medullaire of papillaire schildklierkanker

15. Patiënten met myelodysplastisch syndroom
16. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
17. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor Captisol (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om Carfilzomib op te lossen)
18. Patiënten met overgevoeligheid voor Carfilzomib,
19. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, waaronder overgevoeligheid voor antivirale middelen of intolerantie voor hydratatie vanwege een reeds bestaande long- of hartfunctiestoornis
20. Patiënten met pleurale effusies die thoracentese of ascites vereisen die paracentese vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling

21. Onderwerp heeft een van de volgende kenmerken:

    1. Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)
    2. Bekende matige of ernstige aanhoudende astma, in de afgelopen 2 jaar, ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. Merk op dat proefpersonen die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd licht aanhoudend astma hebben, mogen deelnemen aan het onderzoek.
22. Patiënten die stopten met bortezomib vanwege aan bortezomib gerelateerde bijwerkingen.
23. Elke andere klinisch significante medische ziekte of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van een patiënt om geïnformeerde toestemming te geven kan verstoren
24. Elke eerdere behandeling met anti-MM-geneesmiddelen in onderzoek -