Carfilzomibe em combinação com daratumumabe, lenalidomida e dexametasona em pacientes com NDMM inelegíveis para transplante (KyDaR)

Critério de inclusão:

1. Diagnosticado com mieloma múltiplo e iniciou a terapia de indução dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
2. Recebeu terapia de indução à base de bortezomibe, com corticosteroides, com ou sem alquiladores
3. Determinado pelo investigador como inelegível para transplante
4. Falha em atingir uma resposta mínima (MR) após 2 ciclos ou uma resposta parcial (RP), após 4 ciclos de uma terapia contendo bortezomibe ou progresso na terapia durante os primeiros 4 ciclos (resposta definida pelos critérios do International Myeloma Working Group [IMWG] )

5. Doença mensurável no momento da inscrição, incluindo:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL, ou
   • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas, ou
   • Cadeia leve livre sérica (SFLC) ≥ 100 mg/L (cadeia leve envolvida) e uma relação kappa/lambda sérica anormal, ou
   • Em pacientes com MM tipo imunoglobulina A (IgA), cuja doença só pode ser medida com segurança por imunoglobulina quantitativa sérica (qIgA), qIgA ≥ 750 mg/dL (0,75 g/dL)
6. Homem/mulher, ≥ 18 anos de idade
7. Status de Desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa do Leste (ECOG PS) de 0-2
8. Função hepática adequada 28 dias antes do início do tratamento, com bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 vezes o LSN
9. Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 40%
10. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 nos 28 dias anteriores à inscrição e reconfirmada nos 7 dias anteriores à primeira dose. O rastreamento de CAN deve ser independente do suporte de fator de crescimento por ≥ 1 semana.
11. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL dentro de 28 dias antes do início do tratamento e reconfirmado dentro de 7 dias antes da primeira dose. O uso de fatores estimulantes eritropoiéticos e transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) de acordo com as diretrizes institucionais é permitido, no entanto, a transfusão de hemácias mais recente pode não ter sido realizada dentro de 7 dias após a obtenção da hemoglobina de triagem.
12. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3 (≥ 30.000/mm3 se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%) dentro de 28 dias antes do início do tratamento e reconfirmado dentro de 7 dias antes da primeira dose. Os pacientes não devem ter recebido transfusões de plaquetas por pelo menos 1 semana antes de obter a contagem de plaquetas de triagem.
13. Depuração de creatinina calculada ou medida (CrCL) de ≥ 30 mL/min dentro de 28 dias antes do início do tratamento. O cálculo deve ser baseado em fórmula padrão como a de Cockcroft e Gault: [(140 - Idade) x Massa (kg) / (72 x Creatinina mg/dL)]; multiplique o resultado por 0,85 se for mulher.
14. Consentimento informado por escrito de acordo com os regulamentos locais
15. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 21 dias antes do início do tratamento e concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante todo o período de tratamento e por 3 meses após a última dose. Mulher com potencial para engravidar é definida como uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 12 meses consecutivos ( ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos).
16. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose, se sexualmente ativos com um FCBP -

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com qualquer medicamento imunomodulador (IMiD) ou com Carfilzomib
2. Qualquer grau 2 não resolvido ou toxicidade superior do tratamento de indução baseado em bortezomib
3. Mieloma múltiplo do subtipo imunoglobulina M (IgM)
4. Síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
5. Leucemia de células plasmáticas ou células plasmáticas circulantes ≥ 2 × 10e9/L
6. Macroglobulinemia de Waldenström
7. Pacientes com amiloidose conhecida
8. Radioterapia focal nos 7 dias anteriores ao início do tratamento; radioterapia para um campo estendido, envolvendo um volume significativo de medula óssea, dentro de 21 dias antes da inscrição (ou seja, a radiação anterior deve ter sido inferior a 30% da medula óssea)
9. Cirurgia de grande porte (excluindo cifoplastia) até 28 dias antes do início do tratamento
10. Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] Classe III a IV), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional; infarto do miocárdio dentro de 4 meses antes do início do tratamento
11. Infecção ativa aguda que requer antibióticos sistêmicos, antivirais (exceto terapia antiviral direcionada para hepatite B) ou agentes antifúngicos dentro de 14 dias antes do início do tratamento
12. Soropositivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção por hepatite C e/ou hepatite B (exceto para pacientes com antígeno de superfície da hepatite B [SAg] e anticorpo central recebendo e respondendo à terapia antiviral direcionada à hepatite B; esses pacientes são permitidos).
13. Pacientes com cirrose conhecida

14. Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto:

    A. Câncer de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado B. Carcinoma in situ do colo do útero C. Câncer de próstata Escore de Gleason ≤ 6 com antígeno específico da próstata (PSA) estável por mais de 12 meses D. Carcinoma de mama in situ com ressecção cirúrgica completa E . Câncer de tireoide medular ou papilar tratado

15. Pacientes com síndrome mielodisplásica
16. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes
17. História conhecida de alergia ao Captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o Carfilzomib)
18. Pacientes com hipersensibilidade ao carfilzomibe,
19. Contra-indicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a medicamentos antivirais ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco pré-existente
20. Doentes com derrame pleural que necessitem de toracocentese ou ascite que necessitem de paracentese nos 14 dias anteriores ao início do tratamento

21. O assunto tem um dos seguintes:

    1. Doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)
    2. Asma persistente moderada ou grave conhecida, nos últimos 2 anos, asma não controlada de qualquer classificação. Observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar do estudo.
22. Pacientes que descontinuaram o bortezomibe devido a eventos adversos relacionados ao bortezomibe.
23. Qualquer outra doença médica ou condição psiquiátrica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade do paciente de dar consentimento informado
24. Qualquer tratamento anterior com medicamentos anti-MM em investigação -