Carfilzomib en association avec le daratumumab, le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients NDMM inéligibles à la greffe (KyDaR)

Critère d'intégration:

1. Diagnostiqué avec un myélome multiple et commencé un traitement d'induction dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
2. A reçu un traitement d'induction à base de bortézomib, avec des corticostéroïdes, avec ou sans alkylants
3. Déterminé par l'investigateur comme étant inéligible à la greffe
4. Échec de l'obtention d'une réponse minimale (RM) après 2 cycles ou d'une réponse partielle (RP), après 4 cycles d'un traitement contenant du bortézomib, ou progression du traitement au cours des 4 premiers cycles (réponse définie par les critères du groupe de travail international sur le myélome [IMWG] )

5. Maladie mesurable au moment de l'inscription, y compris :

   • Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL, ou
   • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures, ou
   • Chaîne légère libre sérique (SFLC) ≥ 100 mg/L (chaîne légère impliquée) et rapport kappa/lambda sérique anormal, ou
   • Chez les patients atteints de MM de type immunoglobuline A (IgA), dont la maladie ne peut être mesurée de manière fiable que par des immunoglobulines quantitatives sériques (qIgA), qIgA ≥ 750 mg/dL (0,75 g/dL)
6. Homme/femme, ≥ 18 ans
7. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) de 0-2
8. Fonction hépatique adéquate dans les 28 jours précédant le début du traitement, avec bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 fois la LSN
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 40 %
10. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 dans les 28 jours précédant l'inscription et reconfirmé dans les 7 jours précédant la première dose. Le dépistage des CPN doit être indépendant du soutien du facteur de croissance pendant ≥ 1 semaine.
11. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL dans les 28 jours précédant le début du traitement et reconfirmée dans les 7 jours précédant la première dose. L'utilisation de facteurs de stimulation érythropoïétique et de transfusions de globules rouges (GR) conformément aux directives de l'établissement est autorisée, mais la transfusion de globules rouges la plus récente peut ne pas avoir été effectuée dans les 7 jours suivant l'obtention de l'hémoglobine de dépistage.
12. Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3 (≥ 30 000/mm3 si l'atteinte du myélome dans la moelle osseuse est > 50 %) dans les 28 jours précédant le début du traitement, et reconfirmée dans les 7 jours précédant la première dose. Les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusions de plaquettes pendant au moins 1 semaine avant d'obtenir la numération plaquettaire de dépistage.
13. Clairance de la créatinine calculée ou mesurée (ClCr) ≥ 30 mL/min dans les 28 jours précédant le début du traitement. Le calcul doit être basé sur une formule standard telle que Cockcroft et Gault : [(140 - Âge) x Masse (kg) / (72 x Créatinine mg/dL)] ; multiplier le résultat par 0,85 s'il s'agit d'une femme.
14. Consentement éclairé écrit conformément aux réglementations locales
15. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours précédant le début du traitement et accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose. Une femme en âge de procréer est définie comme une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée à la suite d'un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 12 mois consécutifs ( c'est-à-dire, a eu ses règles à n'importe quel moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
16. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace pendant la période de traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose, s'ils sont sexuellement actifs avec un FCBP -

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec tout médicament immunomodulateur (IMiD) ou avec Carfilzomib
2. Toute toxicité non résolue de grade 2 ou plus d'un traitement d'induction à base de bortézomib
3. Myélome multiple de sous-type d'immunoglobuline M (IgM)
4. Syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
5. Leucémie à plasmocytes ou plasmocytes circulants ≥ 2 × 10e9/L
6. Macroglobulinémie de Waldenström
7. Patients atteints d'amylose connue
8. Radiothérapie focale dans les 7 jours précédant le début du traitement ; radiothérapie sur un champ étendu, impliquant un volume important de moelle osseuse, dans les 21 jours précédant l'inscription (c'est-à-dire que la radiothérapie antérieure doit avoir porté sur moins de 30 % de la moelle osseuse)
9. Chirurgie majeure (hors cyphoplastie) dans les 28 jours précédant le début du traitement
10. Insuffisance cardiaque congestive active (Classe III à IV de la New York Heart Association [NYHA]), ischémie symptomatique ou anomalies de la conduction non contrôlées par une intervention conventionnelle ; infarctus du myocarde dans les 4 mois précédant le début du traitement
11. Infection active aiguë nécessitant des antibiotiques systémiques, des antiviraux (sauf le traitement antiviral dirigé contre l'hépatite B) ou des agents antifongiques dans les 14 jours précédant le début du traitement
12. Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection par l'hépatite C et/ou l'hépatite B (à l'exception des patients porteurs d'un antigène de surface de l'hépatite B [SAg] et d'un anticorps central recevant et répondant à un traitement antiviral dirigé contre l'hépatite B ; ces patients sont autorisés).
13. Patients avec cirrhose connue

14. Deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années sauf :

    A. Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité B. Carcinome in situ du col de l'utérus C. Cancer de la prostate Score de Gleason ≤ 6 avec antigène spécifique de la prostate (PSA) stable sur 12 mois D. Carcinome du sein in situ avec résection chirurgicale complète E Cancer médullaire ou papillaire de la thyroïde traité

15. Patients atteints du syndrome myélodysplasique
16. Patientes enceintes ou allaitantes
17. Antécédents connus d'allergie au Captisol (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le Carfilzomib)
18. Patients présentant une hypersensibilité au carfilzomib,
19. Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien, y compris l'hypersensibilité aux médicaments antiviraux ou l'intolérance à l'hydratation en raison d'une insuffisance pulmonaire ou cardiaque préexistante
20. Patients présentant un épanchement pleural nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours précédant le début du traitement

21. Le sujet a l'un des éléments suivants :

    1. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1)
    2. Asthme persistant modéré ou sévère connu, au cours des 2 dernières années, asthme non contrôlé de toute classification. Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.
22. Patients ayant arrêté le bortézomib en raison d'événements indésirables liés au bortézomib.
23. Toute autre maladie médicale ou affection psychiatrique cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité d'un patient à donner son consentement éclairé
24. Tout traitement antérieur avec des médicaments anti-MM expérimentaux -