Carfilzomib en combinación con daratumumab, lenalidomida y dexametasona en pacientes con NDMM no elegibles para trasplante (KyDaR)

Criterios de inclusión:

1. Diagnosticado con mieloma múltiple y comenzó la terapia de inducción dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
2. Recibió terapia de inducción a base de bortezomib, con corticoides, con o sin alquilantes
3. Determinado por el investigador como no elegible para trasplante
4. No se logró una respuesta mínima (MR) después de 2 ciclos o una respuesta parcial (RP), después de 4 ciclos de una terapia que contiene bortezomib, o progreso en la terapia durante los primeros 4 ciclos (respuesta definida por los criterios del International Myeloma Working Group [IMWG] )

5. Enfermedad medible en el momento de la inscripción, que incluye:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL, o
   • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas, o
   • Cadena ligera libre en suero (SFLC) ≥ 100 mg/L (cadena ligera involucrada) y una relación kappa/lambda sérica anormal, o
   • En pacientes con inmunoglobulina A (IgA) tipo MM, cuya enfermedad solo puede medirse de forma fiable mediante inmunoglobulina sérica cuantitativa (qIgA), qIgA ≥ 750 mg/dl (0,75 g/dl)
6. Hombre/mujer, ≥ 18 años
7. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0-2
8. Función hepática adecuada dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento, con bilirrubina < 1,5 veces el límite superior normal (ULN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 veces el ULN
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 40%
10. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y reconfirmado dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. La detección prenatal debe ser independiente del apoyo del factor de crecimiento durante ≥ 1 semana.
11. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento y reconfirmado en los 7 días anteriores a la primera dosis. Se permite el uso de factores estimulantes eritropoyéticos y transfusiones de glóbulos rojos (RBC) según las pautas institucionales; sin embargo, es posible que la transfusión de RBC más reciente no se haya realizado dentro de los 7 días posteriores a la obtención de la hemoglobina de detección.
12. Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm3 (≥ 30 000/mm3 si la afectación del mieloma en la médula ósea es > 50 %) en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento y reconfirmado en los 7 días anteriores a la primera dosis. Los pacientes no deben haber recibido transfusiones de plaquetas durante al menos 1 semana antes de obtener el recuento de plaquetas de detección.
13. Depuración de creatinina calculada o medida (CrCL) de ≥ 30 ml/min dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento. El cálculo debe basarse en una fórmula estándar como la de Cockcroft y Gault: [(140 - Edad) x Masa (kg) / (72 x Creatinina mg/dL)]; multiplique el resultado por 0.85 si es mujer.
14. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las regulaciones locales
15. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período de tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis. Mujer en edad fértil se define como una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o 2) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 12 meses consecutivos ( es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
16. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el período de tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis, si son sexualmente activos con FCBP -

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con cualquier fármaco inmunomodulador (IMiD) o con Carfilzomib
2. Cualquier toxicidad de grado 2 o superior no resuelta del tratamiento de inducción basado en bortezomib
3. Mieloma múltiple del subtipo inmunoglobulina M (IgM)
4. Síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
5. Leucemia de células plasmáticas o células plasmáticas circulantes ≥ 2 × 10e9/L
6. macroglobulinemia de Waldenström
7. Pacientes con amiloidosis conocida
8. Radioterapia focal dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento; radioterapia a un campo extenso, que involucre un volumen significativo de médula ósea, dentro de los 21 días anteriores a la inscripción (es decir, la radiación previa debe haber sido a menos del 30% de la médula ósea)
9. Cirugía mayor (excluida la cifoplastia) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento
10. Insuficiencia cardíaca congestiva activa (clase III a IV de la New York Heart Association [NYHA]), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por una intervención convencional; infarto de miocardio en los 4 meses anteriores al inicio del tratamiento
11. Infección activa aguda que requiere antibióticos sistémicos, antivirales (excepto terapia antiviral dirigida a la hepatitis B) o agentes antifúngicos dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento
12. Seropositivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis C y/o hepatitis B (excepto para pacientes con antígeno de superficie [SAg] de hepatitis B y anticuerpo central que reciben y responden a la terapia antiviral dirigida a la hepatitis B; estos pacientes están permitidos).
13. Pacientes con cirrosis conocida

14. Segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto:

    A. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente B. Carcinoma in situ del cuello uterino C. Cáncer de próstata Puntuación de Gleason ≤ 6 con antígeno prostático específico (PSA) estable durante 12 meses D. Carcinoma de mama in situ con resección quirúrgica completa E Cáncer medular o papilar de tiroides tratado

15. Pacientes con síndrome mielodisplásico
16. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en período de lactancia
17. Antecedentes conocidos de alergia a Captisol (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar Carfilzomib)
18. Pacientes con hipersensibilidad a Carfilzomib,
19. Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a los medicamentos antivirales o la intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
20. Pacientes con derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requieran paracentesis dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento

21. El sujeto tiene uno de los siguientes:

    1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)
    2. Asma persistente moderada o grave conocida, en los últimos 2 años, asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio.
22. Pacientes que descontinuaron bortezomib debido a eventos adversos relacionados con bortezomib.
23. Cualquier otra enfermedad médica o condición psiquiátrica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.
24. Cualquier tratamiento previo con fármacos anti-MM en investigación -