T-cellen die een glypican 3-specifieke chimere antigeenreceptor van de tweede generatie tot co-expressie brengen met cytokines interleukine-21 en 15 als immunotherapie voor patiënten met leverkanker (TEGAR)
T-cellen die een Glypican 3-specifieke chimere antigeenreceptor van de tweede generatie tot co-expressie brengen met cytokines Interleukine-21 en 15 als immunotherapie voor patiënten met leverkanker
Deze studie is voor patiënten met een vorm van kanker die voortkomt uit de lever, ofwel hepatocellulair carcinoom of hepatoblastoom genoemd. De kanker is teruggekomen, is niet verdwenen na standaardbehandeling of de patiënt kan geen standaardbehandeling krijgen. Deze onderzoeksstudie zal speciale cellen van het immuunsysteem gebruiken, TEGAR T-cellen genaamd, een nieuwe experimentele behandeling.
Het lichaam heeft verschillende manieren om infectie en ziekte te bestrijden. Geen enkele manier lijkt perfect om kanker te bestrijden. Dit onderzoek combineert twee verschillende manieren om kanker te bestrijden: antilichamen en T-cellen. Antilichamen zijn soorten eiwitten die het lichaam beschermen tegen infectieziekten en mogelijk kanker. T-cellen, ook wel T-lymfocyten genoemd, zijn speciale infectiebestrijdende bloedcellen die andere cellen kunnen doden, waaronder cellen die zijn geïnfecteerd met virussen en tumorcellen. Zowel antilichamen als T-cellen zijn gebruikt om patiënten met kanker te behandelen. Ze zijn veelbelovend gebleken, maar zijn niet sterk genoeg geweest om de meeste patiënten te genezen. De onderzoeker ontdekte uit preklinisch onderzoek dat ze een nieuw gen in T-cellen kunnen stoppen waardoor ze kankercellen kunnen herkennen en doden. In onze preklinische onderzoeken werden verschillende genen gemaakt, een chimere antigeenreceptor (CAR) genaamd, van een antilichaam genaamd GC33 dat glypican-3 herkent, een eiwit dat wordt aangetroffen op bijna alle hepatocellulaire carcinoomcellen en hepatoblastoomcellen (GPC3-CAR). In het laboratorium hebben de onderzoekers onderzoek gedaan naar GPC3-CAR-cellen. Ze hebben voor deze studie de GPC3-CAR geselecteerd met het sterkste vermogen om hepatocellulaire carcinoom- of hepatoblastoomcellen te herkennen. Dit is een veiligheidsstudie waarbij de onderzoeker het vermogen van GPC3-CAR-cellen zal testen om tumorcellen bij patiënten te identificeren en te doden. De onderzoekers testten ook de effecten van het toevoegen van het molecuul interleukine-15 (IL-15) alleen of met een ander molecuul genaamd interleukine-21. De onderzoekers ontdekten dat IL-15 alleen of samen met IL-21 GPC3-CAR T-cellen kan helpen langer mee te gaan, waardoor ze meer tumorcellen kunnen doden. In deze studie zal de onderzoeker het vermogen van GPC3-CAR-cellen testen om tumorcellen bij patiënten te identificeren en te doden. Dit is een onderzoek naar veiligheid en de onderzoekers zullen daarom beginnen met alleen GPC3-CAR T-cellen in een groep patiënten. De eerste groep patiënten krijgt GPC3-CAR T-cellen die ook IL-15 tot expressie brengen. In de tweede groep zullen de onderzoekers GPC3-CAR T-cellen evalueren die zowel IL-15 als IL-21 tot expressie brengen. Als de onderzoekers GPC3-CAR T-cellen veilig kunnen toedienen, zullen ze de dosis van de combinatiecellen bij andere patiënten verhogen. Het product- of dosisniveau van cellen dat de deelnemer zal ontvangen, is gebaseerd op het moment waarop hij of zij wordt ingeschreven voor het onderzoek.
De GPC3-CAR T-cellen zijn een onderzoeksproduct dat niet is goedgekeurd door de Food and Drug Administration.
Het doel van deze studie is om de grootste dosis GPC3-CAR T-cellen te vinden die veilig is, om te zien hoe lang ze in het lichaam meegaan, om te leren wat de bijwerkingen zijn en om te zien of de GPC3-CAR T-cellen zullen helpen mensen met GPC3-positief hepatocellulair carcinoom of hepatoblastoom.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Er zullen maximaal 42 proefpersonen deelnemen aan het behandelingsgedeelte van dit onderzoek.
De onderzoekers verzamelen tot 180 ml bloed van de deelnemers. De onderzoekers zullen dit bloed gebruiken om T-cellen te laten groeien. Ze zullen de T-cellen laten groeien en een retrovirus (een speciaal virus dat het GPC3 CAR-gen in de T-cellen kan brengen) gebruiken om ze genetisch te manipuleren. Nadat het CAR-gen in de T-cellen is geplaatst, zorgen de onderzoekers ervoor dat ze in het laboratorium hepatocellulair carcinoom of hepatoblastoomcellen kunnen doden.
LYMHODEPLETIE CHEMOTHERAPIE:
Verschillende studies suggereren dat de geïnfundeerde T-cellen ruimte nodig hebben om te kunnen prolifereren en hun functies te vervullen en dat dit misschien niet gebeurt als er te veel andere T-cellen in omloop zijn. Daarom krijgen deelnemers gedurende 3 dagen een behandeling met cyclofosfamide (Cytoxan) en fludarabine voordat ze de T-cel-infusie krijgen. Deze medicijnen zullen het aantal T-cellen van de deelnemers verminderen voordat de onderzoeker de GPC3-CAR T-cellen infuseert.
HOE DE INFUSIE ZAL ZIJN:
Na het maken van deze cellen werden ze ingevroren. Als de patiënt ermee instemt om aan dit onderzoek deel te nemen, wordt een behandeling gepland, waarna de cellen worden ontdooid en gedurende 5 tot 10 minuten bij de deelnemer worden geïnjecteerd. De deelnemer krijgt de GPC3-CAR T CELLS 48-72 uur na voltooiing van de chemotherapie. De deelnemer kan worden voorbehandeld met Tylenol (paracetamol) en Benadryl (difenhydramine). Tylenol en Benadryl worden gegeven om een mogelijke allergische reactie op de toediening van T-cellen te voorkomen.
Dit is een dosisescalatieonderzoek, wat betekent dat de onderzoeker niet weet wat de hoogste dosis GPC3-CAR T-cellen is die veilig is. Om daar achter te komen, geeft de onderzoeker de cellen aan minstens 3 deelnemers op één dosisniveau. Als dat veilig is, verhoogt de onderzoeker de dosis die aan de volgende groep deelnemers wordt gegeven. De dosis die elke patiënt krijgt, hangt af van hoeveel deelnemers het middel vóór die patiënt krijgen en hoe ze reageren. De onderzoeker zal deze informatie aan elke patiënt doorgeven. Dit zal de patiënt helpen na te denken over mogelijke nadelen en voordelen. Aangezien de behandeling experimenteel is, is niet bekend wat er waarschijnlijk zal gebeuren bij welke dosis dan ook.
Alle behandelingen worden gegeven door het Centrum voor cel- en gentherapie in het Houston Methodist Hospital.
Medische tests voor de behandeling:
- Lichamelijk onderzoek en geschiedenis
- ECG (elektrocardiogram) om de hartfunctie te beoordelen
- Bloedonderzoek om bloedcellen, nier- en leverfunctie en bloedstolling (INR) te meten.
- Als de patiënt is geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV), zullen ze een test doen om de niveaus van het virus te meten
- Zwangerschapstest (als de patiënt een vrouw is die zwanger kan worden)
- Metingen van de tumor van de patiënt door middel van scans (CT/MRI) en de tumormarker alfa-fetoproteïne (AFP), als de tumor van de patiënt dit eiwit produceert.
Medische onderzoeken tijdens en na de behandeling:
- Lichamelijke examens en geschiedenis
- Bloedonderzoek om bloedcellen, nier- en leverfunctie en bloedstolling te meten (INR)
- Als de patiënt is geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV), zal de onderzoeker een test doen om de niveaus van het virus te meten
- Metingen van de tumormaker alfa-fetoproteïne (AFP), of de tumor van de patiënt dit eiwit produceert
- Metingen van de tumor van de patiënt door middel van CT/MRI-scans (6 -8 weken na de infusie)
- Tumor biopsie
VERVOLGONDERZOEKEN
De onderzoekers volgen de deelnemer tijdens en na de injecties. Om meer te weten te komen over de manier waarop de T-cellen in het lichaam van de patiënt werken, wordt er tot 60 ml (12 theelepels) bloed van de deelnemer afgenomen vóór de chemotherapie, vóór de T-cel-infusie, 3 tot 4 uur na de infusie 3 tot 4 dagen na de infusie (dit tijdstip is optioneel) 1 week, 2 weken, 4 weken, 6 weken en 8 weken na de injectie, elke 3 maanden gedurende 1 jaar, elke 6 maanden gedurende 4 jaar en daarna elke jaar voor de komende 10 jaar. De totale duur van deelname aan dit onderzoek is 15 jaar.
Als de T-cellen in een bepaalde hoeveelheid in het bloed van de patiënt worden aangetroffen tijdens de hierboven genoemde tijdspunten, kan het nodig zijn om 5 ml extra bloed te verzamelen voor aanvullende tests.
De onderzoeker zal dit bloed gebruiken om te zoeken naar de frequentie en activiteit van de cellen die ze hebben gegeven; dat wil zeggen om meer te weten te komen over de manier waarop de T-cellen werken en hoe lang ze in het lichaam blijven. De onderzoeker zal dit bloed ook gebruiken om te zien of er op de lange termijn bijwerkingen zijn van het inbrengen van het nieuwe gen (chimere antigeenreceptor, CAR) in de cellen. Naast de bloedafname, omdat patiënten cellen hebben gekregen waarin een nieuw gen is ingebracht, moeten ze gedurende 15 jaar op lange termijn worden gecontroleerd, zodat de onderzoeker kan zien of er bijwerkingen op de lange termijn zijn van het gen. overdracht.
Een keer per jaar wordt de patiënt gevraagd om bloed te laten trekken en om vragen over zijn algemene gezondheid en medische toestand te beantwoorden. De onderzoekers kunnen de patiënt vragen om eventuele recente ziekenhuisopnames, nieuwe medicijnen of de ontwikkeling van aandoeningen of ziekte te melden die niet aanwezig waren toen de patiënt zich inschreef voor het onderzoek en kunnen verzoeken om indien nodig lichamelijke onderzoeken en/of laboratoriumtests uit te voeren.
In het geval dat om klinische redenen een tumorbiopsie wordt uitgevoerd, zullen de onderzoekers toestemming vragen om overtollig monster te verkrijgen om meer te weten te komen over de effecten van de behandeling op de ziekte van de patiënt. In geval van overlijden zullen de onderzoekers toestemming vragen om een autopsie uit te voeren om meer te weten te komen over de effecten van de behandeling op de ziekte van de patiënt en of er bijwerkingen waren van de cellen met het nieuwe gen.
Bovendien zullen de onderzoekers alleen voor onderzoeksdoeleinden een tumorbiopsie verkrijgen. Het geassocieerde risico met de biopsie zal in detail met de deelnemer worden besproken in een procedurespecifiek toestemmingsformulier. De onderzoekers gaan het monster testen om te zien of de GPC3-CAR T-cellen in de tumor te vinden zijn en welk effect ze hadden op de tumorcellen.
Als de patiënt tijdens de proef een tweede abnormale groei van kanker, een significante bloed- of zenuwstelselaandoening ontwikkelt, zal een biopsiemonster van het weefsel worden getest (als een monster kan worden verkregen).
Studietype
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Geschiktheid voor aanschaf
Inclusiecriteria:
- Histologisch bewezen hepatocellulair carcinoom (HCC) dat inoperabel, recidiverend en/of gemetastaseerd is OF recidiverend of resistent hepatoblastoom (HB) is
- Barcelona Clinic Leverkanker stadium A, B of C
- GPC3-positieve HCC of HB
- Leeftijd ≥ 1 jaar
- Karnofsky-score >60% (zie bijlage I)
- Levensverwachting >12 weken
- Child-Pugh-Turcotte-score <7 (alleen voor patiënten met cirrose)
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt/voogd. Patiënt/voogd krijgt een kopie van de geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- Hartfalen van klasse II-IV en/of B-D volgens NYHA-criteria
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op muriene eiwitbevattende producten OF aanwezigheid van humaan anti-muis antilichaam (HAMA) voorafgaand aan inschrijving (alleen patiënten die eerder zijn behandeld met muriene antilichamen)
- Geschiedenis van levertransplantatie
- Bekende hiv-positiviteit
- Actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie (behalve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfecties)
- Ernstige eerdere toxiciteit van cyclofosfamide of fludarabine
Geschiktheid voor behandeling
Inclusiecriteria:
- Histologisch bewezen HCC dat inoperabel, recidiverend en/of gemetastaseerd of recidiverend/refractair HB is
- Barcelona Clinic Leverkanker stadium A, B of C
- GPC3-positieve HCC of HB
- Leeftijd ≥ 1 jaar
- Levensverwachting van ≥ 12 weken
- Karnofsky-score ≥ 60%
- Child-Pugh-Turcotte-score < 8
- Adequate orgaanfunctie:
- klaring (zoals geschat door Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min
- serum ASAT < 5 keer ULN
- totaal bilirubine < 3 keer ULN voor leeftijd
- INR ≤1,7
- absoluut aantal neutrofielen > 500/microliter
- aantal bloedplaatjes > 20.000/microliter (kan worden getransfundeerd)
- Hgb ≥9,0 g/dl (kan worden getransfundeerd)
- Pulsoximetrie >90% op kamerlucht
- Hersteld van acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie voordat ze aan deze studie begonnen
- Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn om gedurende 3 maanden na de T-celinfusie een van de effectievere anticonceptiemethoden te gebruiken.
- Beschikbare autologe getransduceerde CAR T-cellen
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt/voogd. Patiënt/voogd krijgt een kopie van de geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- Zwangerschap of borstvoeding (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd is anticonceptie vereist)
- Onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling
- Hepatische encefalopathie
- Ongecontroleerde infectie
- Systemische behandeling met steroïden (meer dan of gelijk aan 0,5 mg prednison-equivalent/kg/dag)
- Bekende hiv-positiviteit
- Actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie (behalve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfecties)
- Geschiedenis van levertransplantatie
- Hartfalen van klasse II-IV en/of B-D volgens NYHA-criteria
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op muriene eiwitbevattende producten OF aanwezigheid van humaan anti-muis antilichaam (HAMA) voorafgaand aan inschrijving (alleen patiënten die eerder zijn behandeld met muriene antilichamen)
- Ernstige eerdere toxiciteit van cyclofosfamide of fludarabine
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Interventioneel model: SEQUENTIEEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: TEGAR T-cellen + Fludarabine en Cytoxan
GPC3-CAR (TEGAR T-cellen) samen met lymfodepletiechemotherapie (Cytoxan en Fludarabine) zullen worden toegediend aan patiënten met hepatocellulair carcinoom.
|
Cyclofosfamide zal worden gegeven in een dosis van 500 mg/m2/dag gedurende 3 dagen intraveneus toegediend
Andere namen:
Fludarabine wordt intraveneus toegediend in een dosis van 30 mg/m2/dag gedurende 3 dagen.
Er zullen vijf verschillende doseringsschema's worden geëvalueerd. Op elk doseringsschema zullen drie tot zes patiënten worden beoordeeld. De volgende dosisniveaus worden geëvalueerd:DL1: 1x10^7/m2 DL2: 3x10^7/m2 DL3: 1x10^8/m2 DL4: 3x10^8/m2 DL5: 1x10^9/m2 Als DLT's worden waargenomen op DL1, patiënten worden ingeschreven op DL0 met een dosis van 3x10^6/m2. De eerste patiënt op elk dosisniveau moet 28 dagen post-CAR T-celinfusie zijn voordat de tweede patiënt kan worden ingeschreven. De doses worden berekend op basis van het werkelijke aantal GPC3-CAR-getransduceerde T-cellen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Dosisbeperkende toxiciteitssnelheid (DLT).
Tijdsspanne: Start van lymfodepletiechemotherapie tot 4 weken na T-celinfusie
|
|
Start van lymfodepletiechemotherapie tot 4 weken na T-celinfusie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Responspercentage volgens
Tijdsspanne: 8 weken na T-celinfusie
|
Het responspercentage wordt geschat als het percentage patiënten bij wie de beste respons ofwel volledige remissie of gedeeltelijke remissie is met behulp van de internationale criteria die zijn voorgesteld door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-commissie en door de Immune-related Response Criteria.
|
8 weken na T-celinfusie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (VERWACHT)
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Adenocarcinoom
- Carcinoom
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Neoplasmata van het spijsverteringsstelsel
- Lever Ziekten
- Neoplasmata, complex en gemengd
- Carcinoom, hepatocellulair
- Lever neoplasmata
- Hepatoblastoom
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Myeloablatieve agonisten
- Cyclofosfamide
- Fludarabine
Andere studie-ID-nummers
- H-43874 TEGAR
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .