Darolutamide verbetert de standaardtherapie voor gelokaliseerde kanker van de prostaat met een zeer hoog risico (DASL-HiCaP)

Inclusiecriteria:

1. Mannen van 18 jaar en ouder, met pathologische diagnose van adenocarcinoom van de prostaat

2. OFwel gepland voor primaire RT en beoordeeld als een zeer hoog risico op recidief op basis van een van de volgende:

   • Graad Groep 5, OF
   • Graad Groep 4 EN een of meer van de volgende: klinische T2b-4 OF MRI met invasie van zaadblaasjes OF extracapsulaire extensie OF PSA* > 20 ng/ml, OF
   • Betrokkenheid van de bekkenklieren (betrokkenheid van lymfeklieren (LN's) op of onder de vertakking van de aorta in de arteria iliaca communis) radiologisch gedefinieerd als groter dan 10 mm op de korte as met behulp van standaard CT of MRI, of pathologisch bevestigd (PSMA PET alleen wordt niet overwogen genoeg indien ≤ 10 mm) OF

   Postradicale prostatectomie ≤ 365 dagen voorafgaand aan randomisatie en gepland voor RT met PSA* ≥ 0,1 ng/ml die is gestegen of stabiel is gebleven (binnen ≤ 0,05 ng/ml) sinds een vorig niveau ten minste 1 week eerder, beoordeeld als op zeer hoog risico op herhaling op basis van een van de volgende:

   • Graad Groep 5, OF
   • Graad Groep 4 EN pT3a of hoger, OF
   • Betrokkenheid van de bekkenklieren (betrokkenheid van LN's op of onder de splitsing van de aorta in de arteria iliaca communis) radiologisch gedefinieerd als groter dan 10 mm op de korte as met behulp van standaard CT of MRI, of pathologisch bevestigd (PSMA PET alleen wordt niet voldoende geacht als ≤ 10 mm ) * Deze PSA-waarde moet binnen 60 dagen voorafgaand aan randomisatie worden gemeten. Als een deelnemer echter al is begonnen met endocriene therapie (ET) voor prostaatkanker, moet deze PSA-waarde binnen 180 dagen voorafgaand aan de start van ET worden gemeten.
3. Adequate beenmergfunctie: hemoglobine ≥ 100 g/l, aantal witte bloedcellen (WCC) ≥ 4,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l en bloedplaatjes > 100 x 109/l
4. Adequate leverfunctie: alanineaminotransferase (ALT) < 2 x bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine < 1,5 x ULN (of als totaal bilirubine tussen 1,5 - 2 x ULN ligt, moeten ze een normaal geconjugeerd bilirubine hebben)
5. Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring > 30 ml/min (Cockroft-Gault)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 - 1
7. Studiebehandeling zowel gepland als in staat om te starten binnen 7 dagen na randomisatie
8. Bereid om vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQL) in te vullen, TENZIJ niet in staat is om deze in te vullen vanwege geletterdheid of beperkt gezichtsvermogen
9. Bereid en in staat om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief standaardbehandeling zoals EBRT, timing en/of aard van vereiste beoordelingen

10. Ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming

    Uitsluitingscriteria:

11. Prostaatkanker met overheersende niet-adenocarcinoomkenmerken (sarcomatoïde of spindelcel of neuro-endocriene kleincellige of plaveiselcelcomponenten of ander niet-adenocarcinoom)
12. Betrokkenheid van LN's door conventionele CT-beeldvorming superieur aan de bifurcatie van de gemeenschappelijke iliacale arterie en/of buiten het bekken (verre LN's). LN-betrokkenheid wordt bepaald door histopathologische bevestiging, of door een meting van de korte as > 10 mm bij standaardbeeldvorming (CT of MRI, maar niet PET).

13. Bewijs van uitgezaaide ziekte. Minimale beeldvormingsvereisten om gemetastaseerde ziekte uit te sluiten, zijn beeldvorming van diagnostische kwaliteit van zowel het bekken als de buik (CT of MRI), de borstkas (CXR of CT) en een radio-isotoop-botscan van het hele lichaam (WBBS).

    • Als endocriene therapie (ET) nog niet was gestart, moet beeldvorming binnen 60 dagen vóór randomisatie plaatsvinden.
    • Als ET is gestart, moet beeldvorming zijn uitgevoerd niet meer dan 60 dagen voorafgaand aan het starten van ET en niet meer dan 30 dagen na het starten van ET en voorafgaand aan randomisatie.
14. PSA > 100 ng/ml op elk moment
15. Elk eerder gebruik van krachtige AR-remming van de nieuwe generatie (abirateron, enzalutamide, apalutamide, darolutamide of soortgelijke middelen).

16. Voorafgaande endocriene therapie voor prostaatkanker, met uitzondering van de volgende die zijn toegestaan:

    • (i) LHRHA en/of (ii) een niet-steroïdaal anti-androgeen (NSAA) van de eerste generatie zijn toegestaan ​​indien niet later dan 90 dagen vóór randomisatie begonnen. Als een NSAA is gebruikt, moet deze worden stopgezet voordat de studiebehandeling met darolutamide/placebo wordt gestart; en
    • Voorafgaand gebruik van een 5-alfa-reductaseremmer is toegestaan ​​en indien gebruikt, moet deze worden stopgezet voordat de studiebehandeling met darolutamide/placebo wordt gestart
17. Bilaterale orchidectomie
18. Eerdere brachytherapie in het bekken of andere radiotherapie die zou resulteren in een overlapping van radiotherapievelden die de vereiste RT onmogelijk zou maken

19. Geschiedenis van

    • Verlies van bewustzijn of voorbijgaande ischemische aanval of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, of
    • Significante cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen (NYHA graad II of hoger), aanhoudende aritmieën van graad > 2 (CTCAE v5.0), trombo-embolische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie), coronaire bypasstransplantaat. Chronisch stabiel boezemfibrilleren op stabiele antistollingstherapie is toegestaan.
20. Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van darolutamide kan verstoren, waaronder problemen met het slikken van tabletten
21. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve voor die maligniteiten die curatief zijn behandeld met een voorspeld risico op terugval van minder dan 10%, inclusief maar niet beperkt tot niet-melanoomcarcinoom van de huid; of adequaat behandeld, niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas (d.w.z. Tis, Ta en laaggradige T1-tumoren). Al dergelijke gevallen met een voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar moeten vóór randomisatie worden besproken met het onderzoeksteam. Melanoom in situ en andere adequaat behandelde in situ neoplasmata worden niet beschouwd als maligniteiten voor de beoordeling van geschiktheid.
22. Gelijktijdige ziekte, waaronder een ernstige infectie die het vermogen van de deelnemer om de procedures beschreven in dit protocol met redelijke veiligheid te ondergaan in gevaar kan brengen (hiv-infectie is geen uitsluitingscriterium als deze onder controle wordt gehouden met antiretrovirale geneesmiddelen die niet worden beïnvloed door gelijktijdige darolutamide)
23. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert, inclusief alcoholafhankelijkheid of drugsmisbruik

24. Patiënten die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd en niet bereid/in staat zijn om medisch aanvaardbare en zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 4 weken na voltooiing van de studiebehandeling. Anticonceptie moet het volgende omvatten:

    • Condoomgebruik (ook vereist als seksuele partner zwanger is), en
    • Aanvullende anticonceptie met laag uitvalpercentage (minder dan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik. Bijv. gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), spiraaltje (IUD), intra-uteriene hormoonafgifte systeem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner, echte seksuele onthouding.

    Echte seksuele onthouding zal alleen een aanvaardbare vorm van anticonceptie zijn als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van blootstelling aan onderzoeksbehandeling en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

25. Deelname aan andere klinische onderzoeken naar middelen in onderzoek voor de behandeling van prostaatkanker of andere ziekten
26. Grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie
27. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling