Darolutamida aumenta la terapia estándar para el cáncer de próstata localizado de muy alto riesgo (DASL-HiCaP)

Criterios de inclusión:

1. Hombres de 18 años en adelante, con diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma de próstata

2. O BIEN planeado para RT primaria y considerado como de muy alto riesgo de recurrencia en base a cualquiera de los siguientes:

   • Grupo de Grado 5, O
   • Grado Grupo 4 Y uno o más de los siguientes: T2b-4 clínico O MRI con invasión de vesícula seminal O extensión extracapsular O PSA* > 20 ng/mL, O
   • Compromiso de los ganglios pélvicos (compromiso de los ganglios linfáticos (LN) en o por debajo de la bifurcación de la aorta en las arterias ilíacas comunes) definido radiológicamente como mayor de 10 mm en el eje corto mediante TC o RM estándar, o confirmado patológicamente (la TEP con PSMA sola no se considera suficiente si ≤ 10 mm) O

   Prostatectomía posradical ≤ 365 días antes de la aleatorización y planificada para RT con PSA* ≥ 0,1 ng/mL que aumentó o se mantuvo estable (dentro de ≤ 0,05 ng/mL) desde un nivel anterior al menos 1 semana antes, considerado como riesgo muy alto de recurrencia basado en cualquiera de los siguientes:

   • Grupo de Grado 5, O
   • Grupo de grado 4 Y pT3a o superior, O
   • Compromiso de los ganglios pélvicos (compromiso de los GL en o por debajo de la bifurcación de la aorta en las arterias ilíacas comunes) definido radiológicamente como mayor de 10 mm en el eje corto usando TC o RM estándar, o confirmado patológicamente (PET con PSMA por sí sola no se considera suficiente si ≤ 10 mm ) * Este nivel de PSA debe medirse dentro de los 60 días anteriores a la aleatorización. Sin embargo, si un participante ya comenzó la terapia endocrina (ET) para el cáncer de próstata, este nivel de PSA debe medirse dentro de los 180 días antes de comenzar la ET.
3. Función adecuada de la médula ósea: Hemoglobina ≥ 100 g/L, recuento de glóbulos blancos (WCC) ≥ 4,0x109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L y plaquetas > 100 x 109/L
4. Función hepática adecuada: alanina aminotransferasa (ALT) < 2 x límite superior de la normalidad (ULN) y bilirrubina total < 1,5 x ULN, (o si la bilirrubina total está entre 1,5 - 2 x ULN, deben tener una bilirrubina conjugada normal)
5. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min (Cockroft-Gault)
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 - 1
7. Tratamiento del estudio planificado y capaz de comenzar dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización
8. Dispuesto a completar cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) A MENOS QUE no pueda completarlos debido a alfabetización o visión limitada
9. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el tratamiento estándar de atención como EBRT, el momento y/o la naturaleza de las evaluaciones requeridas

10. Consentimiento informado por escrito y firmado

    Criterio de exclusión:

11. Cáncer de próstata con características predominantes distintas del adenocarcinoma (sarcomatoide o de células fusiformes o neuroendocrino de células pequeñas o componentes de células escamosas u otro no adenocarcinoma)
12. Afectación de los GL por TC convencional superior a la bifurcación de la arteria ilíaca común y/o fuera de la pelvis (GL distantes). La afectación del NL se define por confirmación histopatológica o por una medida del eje corto > 10 mm en imágenes estándar (TC o RM, pero no PET).

13. Evidencia de enfermedad metastásica. Los requisitos mínimos de imágenes para excluir la enfermedad metastásica son imágenes de calidad diagnóstica tanto de la pelvis como del abdomen (CT o MRI), tórax (CXR o CT) y una gammagrafía ósea con radioisótopos de cuerpo entero (WBBS).

    • Si no se había iniciado la terapia endocrina (ET), las imágenes deben realizarse dentro de los 60 días anteriores a la aleatorización.
    • Si se ha iniciado ET, las imágenes deben haberse realizado no más de 60 días antes de comenzar ET y no más de 30 días después de comenzar ET y antes de la aleatorización.
14. PSA > 100 ng/mL en cualquier momento
15. Cualquier uso previo de inhibidores potentes de AR de nueva generación (abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida o agentes similares).

16. Terapia endocrina previa para el cáncer de próstata excepto por lo siguiente que está permitido:

    • (i) LHRHA y/o (ii) un antiandrógeno no esteroideo de primera generación (NSAA) están permitidos si se inician no más de 90 días antes de la aleatorización. Si se ha utilizado un NSAA, debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento del estudio con darolutamida/placebo; y
    • Se permite el uso previo del inhibidor de la 5-alfa reductasa y, si se usa, debe suspenderse antes de comenzar el tratamiento del estudio con darolutamida/placebo
17. Orquiectomía bilateral
18. Braquiterapia pélvica previa u otra radioterapia que daría lugar a una superposición de campos de radioterapia que impediría la RT requerida

19. Historia de

    • Pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, o
    • Enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 6 meses previos a la aleatorización: incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA grado II o mayor), arritmias en curso de Grado > 2 (CTCAE v5.0), eventos tromboembólicos (p. trombosis venosa profunda, embolia pulmonar), injerto de derivación de arteria coronaria. Se permite la fibrilación auricular crónica estable con tratamiento anticoagulante estable.
20. Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de darolutamida, incluida la dificultad para tragar tabletas
21. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto aquellas neoplasias malignas tratadas con intención curativa con un riesgo previsto de recaída de menos del 10%, incluidos, entre otros, carcinoma de piel no melanoma; o carcinoma urotelial de vejiga no músculo-invasivo tratado adecuadamente (es decir, Tumores Tis, Ta y T1 de bajo grado). Todos estos casos con antecedentes de malignidad en los últimos 5 años deben discutirse con el equipo del estudio antes de la aleatorización. El melanoma in situ y otras neoplasias in situ tratadas adecuadamente no se consideran neoplasias malignas a efectos de la evaluación de elegibilidad.
22. Enfermedad concurrente, incluida una infección grave que podría poner en peligro la capacidad del participante para someterse a los procedimientos descritos en este protocolo con una seguridad razonable (la infección por VIH no es un criterio de exclusión si se controla con medicamentos antirretrovirales que no se ven afectados por darolutamida concomitante)
23. Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento, incluida la dependencia del alcohol o el abuso de drogas.

24. Pacientes que sean sexualmente activas con mujeres en edad fértil y que no deseen/no puedan usar formas anticonceptivas médicamente aceptables y altamente efectivas durante el tratamiento del estudio y durante al menos 4 semanas después de finalizar el tratamiento del estudio. La anticoncepción debe incluir:

    • Uso de condón (también requerido si la pareja sexual está embarazada), y
    • Control de la natalidad adicional con una baja tasa de fallas (menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta. P.ej. anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmico), anticonceptivo hormonal con progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), dispositivo intrauterino (DIU), liberador de hormonas intrauterino (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, abstinencia sexual verdadera.

    La verdadera abstinencia sexual sólo será una forma aceptable de anticoncepción cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación), la declaración de abstinencia durante la duración de la exposición al tratamiento del estudio y el retiro no son métodos anticonceptivos aceptables.

25. Participación en otros ensayos clínicos de agentes en investigación para el tratamiento del cáncer de próstata u otras enfermedades
26. Cirugía mayor en los 21 días anteriores a la aleatorización
27. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al tratamiento del estudio