Darolutamide aumenta la terapia standard per il cancro localizzato ad altissimo rischio della prostata (DASL-HiCaP)

Criterio di inclusione:

1. Uomini di età pari o superiore a 18 anni, con diagnosi patologica di adenocarcinoma della prostata

2. O pianificato per RT primario e giudicato ad altissimo rischio di recidiva sulla base di uno dei seguenti:

   • Gruppo di grado 5, OR
   • Grado Gruppo 4 E uno o più dei seguenti: T2b-4 clinico O RM con invasione delle vescicole seminali O estensione extracapsulare O PSA* > 20 ng/mL, OPPURE
   • Coinvolgimento dei linfonodi pelvici (coinvolgimento dei linfonodi (LN) in corrispondenza o al di sotto della biforcazione dell'aorta nelle arterie iliache comuni) definito radiologicamente come maggiore di 10 mm sull'asse corto utilizzando TC o RM standard, o patologicamente confermato (la sola PET con PSMA non è considerata sufficiente se ≤ 10mm) OPPURE

   Prostatectomia post-radicale ≤ 365 giorni prima della randomizzazione e pianificata per RT con PSA* ≥ 0,1 ng/mL che è aumentato o è rimasto stabile (entro ≤ 0,05 ng/mL) da un livello precedente almeno 1 settimana prima, giudicato a rischio molto elevato di recidiva in base a uno dei seguenti fattori:

   • Gruppo di grado 5, OR
   • Grado Gruppo 4 E pT3a o superiore, OPPURE
   • Coinvolgimento del linfonodo pelvico (coinvolgimento dei LN in corrispondenza o al di sotto della biforcazione dell'aorta nelle arterie iliache comuni) definito radiologicamente come maggiore di 10 mm sull'asse corto utilizzando TC o RM standard, o patologicamente confermato (PSMA PET da solo non è considerato sufficiente se ≤ 10 mm ) * Questo livello di PSA deve essere misurato entro 60 giorni prima della randomizzazione. Tuttavia, se un partecipante ha già iniziato la terapia endocrina (ET) per il cancro alla prostata, questo livello di PSA deve essere misurato entro 180 giorni prima dell'inizio dell'ET.
3. Adeguata funzionalità del midollo osseo: Emoglobina ≥ 100 g/L, conta leucocitaria (WCC) ≥ 4,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L e piastrine > 100 x 109/L
4. Funzionalità epatica adeguata: alanina aminotransferasi (ALT) < 2 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale < 1,5 x ULN, (o se la bilirubina totale è compresa tra 1,5 e 2 x ULN, devono avere una normale bilirubina coniugata)
5. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata > 30 mL/min (Cockroft-Gault)
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 - 1
7. Trattamento in studio pianificato e in grado di iniziare entro 7 giorni dalla randomizzazione
8. Disponibilità a completare questionari sulla qualità della vita relativa alla salute (HRQL) A MENO CHE non sia in grado di completare a causa dell'alfabetizzazione o della vista limitata
9. Disponibilità e capacità di soddisfare tutti i requisiti dello studio, incluso il trattamento standard di cura come EBRT, i tempi e/o la natura delle valutazioni richieste

10. Consenso informato scritto e firmato

    Criteri di esclusione:

11. Cancro della prostata con caratteristiche predominanti non adenocarcinoma (sarcomatoide o cellule fusate o componenti neuroendocrine a piccole cellule o cellule squamose o altro non adenocarcinoma)
12. Coinvolgimento dei LN mediante imaging TC convenzionale superiore alla biforcazione dell'arteria iliaca comune e/o al di fuori del bacino (LN distanti). Il coinvolgimento del LN è definito dalla conferma istopatologica o da una misurazione dell'asse corto > 10 mm all'imaging standard (TC o RM, ma non PET).

13. Evidenza di malattia metastatica. I requisiti minimi di imaging per escludere la malattia metastatica sono l'imaging diagnostico di qualità sia del bacino che dell'addome (TC o RM), del torace (CXR o TC) e una scintigrafia ossea con radioisotopi di tutto il corpo (WBBS).

    • Se la terapia endocrina (ET) non era iniziata, l'imaging deve essere effettuato entro 60 giorni prima della randomizzazione.
    • Se l'ET è stato avviato, l'imaging deve essere stato eseguito non più di 60 giorni prima dell'inizio dell'ET e non più di 30 giorni dopo l'inizio dell'ET e prima della randomizzazione.
14. PSA > 100 ng/mL in qualsiasi momento
15. Qualsiasi uso precedente di una potente inibizione AR di nuova generazione (abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide o agenti simili).

16. Precedente terapia endocrina per il cancro alla prostata ad eccezione dei seguenti che sono consentiti:

    • (i) LHRHA e/o (ii) un antiandrogeno non steroideo di prima generazione (NSAA) sono consentiti se iniziati non più di 90 giorni prima della randomizzazione. Se è stato utilizzato un NSAA, deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento in studio con darolutamide/placebo; e
    • È consentito l'uso precedente dell'inibitore della 5-alfa reduttasi e, se utilizzato, deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento in studio con darolutamide/placebo
17. Orchiectomia bilaterale
18. - Precedente brachiterapia pelvica o altra radioterapia che comporterebbe una sovrapposizione di campi di radioterapia che precluderebbe la RT richiesta

19. Storia di

    • Perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio o ictus entro 6 mesi prima della randomizzazione, o
    • Malattie cardiovascolari significative nei 6 mesi precedenti la randomizzazione: inclusi infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (grado NYHA II o superiore), aritmie in corso di grado > 2 (CTCAE v5.0), eventi tromboembolici (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), bypass coronarico. È consentita la fibrillazione atriale cronica stabile in terapia anticoagulante stabile.
20. Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di darolutamide, inclusa la difficoltà a deglutire le compresse
21. Storia di un altro tumore maligno entro 5 anni prima della randomizzazione ad eccezione di quei tumori maligni trattati con intento curativo con un rischio previsto di recidiva inferiore al 10% incluso ma non limitato al carcinoma cutaneo non melanoma; o carcinoma uroteliale della vescica non muscolo-invasivo adeguatamente trattato (es. Tis, Ta e tumori T1 di basso grado). Tutti questi casi con una storia di malignità negli ultimi 5 anni devono essere discussi con il team dello studio prima della randomizzazione. Il melanoma in situ e altre neoplasie in situ adeguatamente trattate non sono considerate neoplasie maligne ai fini della valutazione di ammissibilità.
22. Malattia concomitante, inclusa un'infezione grave che potrebbe compromettere la capacità del partecipante di sottoporsi alle procedure descritte in questo protocollo con ragionevole sicurezza (l'infezione da HIV non è un criterio di esclusione se è controllata con farmaci antiretrovirali che non sono influenzati dalla concomitante darolutamide)
23. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up, inclusa la dipendenza da alcol o l'abuso di droghe

24. Pazienti sessualmente attivi con donne in età fertile e non disposti/in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico e altamente efficaci durante il trattamento in studio e per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento in studio. La contraccezione deve includere:

    • Uso del preservativo (richiesto anche se la partner sessuale è incinta), e
    • Controllo delle nascite aggiuntivo con basso tasso di fallimento (meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. Per esempio. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), dispositivo intrauterino a rilascio di ormoni (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato, vera astinenza sessuale.

    La vera astinenza sessuale sarà una forma accettabile di contraccezione solo quando questa sarà in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), la dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione al trattamento in studio e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

25. Partecipazione ad altre sperimentazioni cliniche di agenti sperimentali per il trattamento del cancro alla prostata o di altre malattie
26. Chirurgia maggiore entro 21 giorni prima della randomizzazione
27. Pazienti con anamnesi di ipersensibilità al trattamento in studio