Darolutamid ergänzt die Standardtherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs mit sehr hohem Risiko (DASL-HiCaP)

Einschlusskriterien:

1. Männer ab 18 Jahren mit pathologischer Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata

2. ENTWEDER eine primäre RT geplant und aufgrund eines der folgenden Kriterien als sehr hohes Rezidivrisiko eingestuft:

   • Klassengruppe 5, ODER
   • Gradgruppe 4 UND eine oder mehrere der folgenden: klinisches T2b-4 ODER MRT mit Samenbläscheninvasion ODER extrakapsulärer Ausdehnung ODER PSA* > 20 ng/ml ODER
   • Beckenknotenbeteiligung (Beteiligung von Lymphknoten (LNs) an oder unterhalb der Bifurkation der Aorta in die Arteria iliaca communis), radiologisch definiert als größer als 10 mm auf der kurzen Achse unter Verwendung von Standard-CT oder MRT oder pathologisch bestätigt (PSMA-PET allein wird nicht in Betracht gezogen genug, wenn ≤ 10 mm) ODER

   Postradikale Prostatektomie ≤ 365 Tage vor der Randomisierung und geplant für RT mit PSA* ≥ 0,1 ng/ml, das seit einem vorherigen Wert von mindestens 1 Woche zuvor angestiegen oder stabil geblieben ist (innerhalb von ≤ 0,05 ng/ml) und als gleich beurteilt wird sehr hohes Rezidivrisiko aufgrund einer der folgenden Ursachen:

   • Klassengruppe 5, ODER
   • Gradgruppe 4 UND pT3a oder höher, ODER
   • Beckenknotenbeteiligung (Beteiligung von LNs an oder unterhalb der Bifurkation der Aorta in die Arteria iliaca communis), radiologisch definiert als größer als 10 mm auf der kurzen Achse unter Verwendung von Standard-CT oder MRT oder pathologisch bestätigt (PSMA-PET allein wird nicht als ausreichend angesehen, wenn ≤ 10 mm ) * Dieser PSA-Wert muss innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung gemessen werden. Wenn ein Teilnehmer jedoch bereits mit einer endokrinen Therapie (ET) für Prostatakrebs begonnen hat, muss dieser PSA-Wert innerhalb von 180 Tagen vor Beginn der ET gemessen werden.
3. Angemessene Knochenmarkfunktion: Hämoglobin ≥ 100 g/l, Leukozytenzahl (WCC) ≥ 4,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und Blutplättchen > 100 x 109/l
4. Angemessene Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT) < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (oder wenn das Gesamtbilirubin zwischen 1,5 - 2 x ULN liegt, müssen sie ein normales konjugiertes Bilirubin haben)
5. Ausreichende Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (Cockroft-Gault)
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1
7. Die Studienbehandlung soll innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung beginnen können und geplant sein
8. Bereit, Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL) auszufüllen, ES SEI DENN, sie können dies aufgrund von Lese- und Schreibfähigkeiten oder eingeschränktem Sehvermögen nicht ausfüllen
9. Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich Standardbehandlung wie EBRT, Zeitpunkt und / oder Art der erforderlichen Bewertungen

10. Unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung

    Ausschlusskriterien:

11. Prostatakrebs mit vorherrschenden Nicht-Adenokarzinom-Merkmalen (sarkomatoide oder spindelzellige oder neuroendokrine kleinzellige oder Plattenepithel-Komponenten oder andere Nicht-Adenokarzinome)
12. Beteiligung von LK bei konventioneller CT-Bildgebung oberhalb der Bifurkation der Arteria iliaca communis und/oder außerhalb des Beckens (entfernte LK). Die LK-Beteiligung wird durch histopathologische Bestätigung oder durch eine Kurzachsenmessung > 10 mm bei Standardbildgebung (CT oder MRT, aber nicht PET) definiert.

13. Nachweis einer metastasierten Erkrankung. Mindestvoraussetzungen für die Bildgebung zum Ausschluss einer Metastasierung sind eine Bildgebung in diagnostischer Qualität sowohl des Beckens als auch des Abdomens (CT oder MRT), des Brustkorbs (CXR oder CT) und ein Ganzkörper-Radioisotopen-Knochenscan (WBBS).

    • Wenn keine endokrine Therapie (ET) begonnen wurde, muss die Bildgebung innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung erfolgen.
    • Wenn mit ET begonnen wurde, darf die Bildgebung nicht mehr als 60 Tage vor Beginn der ET und nicht mehr als 30 Tage nach Beginn der ET und vor der Randomisierung durchgeführt worden sein.
14. PSA > 100 ng/ml jederzeit
15. Jegliche frühere Anwendung einer hochwirksamen AR-Hemmung der neuen Generation (Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid oder ähnliche Mittel).

16. Vorherige endokrine Therapie bei Prostatakrebs mit Ausnahme der folgenden, die erlaubt sind:

    • (i) LHRHA und/oder (ii) ein nichtsteroidales Antiandrogen der ersten Generation (NSAA) sind erlaubt, wenn sie nicht später als 90 Tage vor der Randomisierung begonnen werden. Wenn ein NSAA angewendet wurde, muss es vor Beginn der Studienbehandlung mit Darolutamid/Placebo abgesetzt werden; und
    • Die vorherige Anwendung von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern ist zulässig und muss, falls verwendet, vor Beginn der Studienbehandlung mit Darolutamid/Placebo abgebrochen werden
17. Bilaterale Orchidektomie
18. Vorherige Becken-Brachytherapie oder andere Strahlentherapie, die zu einer Überlappung der Strahlentherapiefelder führen würde, was die erforderliche RT ausschließen würde

19. Geschichte von

    • Bewusstlosigkeit oder transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder
    • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung: einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Grad II oder höher), anhaltende Arrhythmien Grad > 2 (CTCAE v5.0), thromboembolische Ereignisse (z. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Koronararterien-Bypass-Operation. Chronisch stabiles Vorhofflimmern unter stabiler Antikoagulanzientherapie ist erlaubt.
20. Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Darolutamid beeinträchtigen könnten, einschließlich Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten
21. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und ein vorhergesagtes Rückfallrisiko von weniger als 10 % aufweisen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nicht-Melanom-Karzinome der Haut; oder adäquat behandeltes, nicht muskelinvasives Urothelkarzinom der Blase (d. h. Tis, Ta und niedriggradige T1-Tumoren). Alle diese Fälle mit einer bösartigen Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre sind vor der Randomisierung mit dem Studienteam zu besprechen. Melanoma in situ und andere adäquat behandelte in situ Neoplasmen werden für die Zwecke der Eignungsprüfung nicht als maligne Erkrankungen betrachtet.
22. Gleichzeitige Erkrankung, einschließlich schwerer Infektion, die die Fähigkeit des Teilnehmers gefährden könnte, sich den in diesem Protokoll beschriebenen Verfahren mit angemessener Sicherheit zu unterziehen (eine HIV-Infektion ist kein Ausschlusskriterium, wenn sie mit antiretroviralen Arzneimitteln kontrolliert wird, die durch gleichzeitiges Darolutamid nicht beeinflusst werden)
23. Vorhandensein von psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern, einschließlich Alkoholabhängigkeit oder Drogenmissbrauch

24. Patientinnen, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind und nicht bereit/in der Lage sind, während der Studienbehandlung und für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung medizinisch akzeptable und hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Verhütung muss beinhalten:

    • Verwendung von Kondomen (auch erforderlich, wenn der Sexualpartner schwanger ist) und
    • Zusätzliche Empfängnisverhütung mit geringer Versagensrate (weniger als 1 % pro Jahr) bei konsequenter und korrekter Anwendung. Z.B. kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar), Intrauterinpessar (IUP), intrauterine Hormonfreisetzung System (IUS), beidseitiger Tubenverschluss, Vasektomie des Partners, echte sexuelle Abstinenz.

    Echte sexuelle Abstinenz ist nur dann eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Testperson übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden), Abstinenzerklärung für die Dauer der Exposition gegenüber dem Studienmedikament und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

25. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen zur Behandlung von Prostatakrebs oder anderen Erkrankungen
26. Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung
27. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament