Een onderzoek naar toripalimab plus Nab-Paclitaxel met of zonder cisplatine als eerstelijnsbehandeling van urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Het onderzoek volledig begrijpen en bereid zijn om het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar bij screening, man of vrouw;
3. Histopathologisch bevestigd lokaal gevorderd (T4b, elke N; of elke T, N2-3) of gemetastaseerd (M1, stadium IV) inoperabel urotheelcarcinoom van de blaas (waaronder nierbekken, urineleider, blaas, urinewegen);
4. Niet eerder behandeld met systemische chemotherapie; Patiënten met urotheelcarcinoom die eerder een adjuvante of neoadjuvante behandeling of radiochemotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking, op voorwaarde dat er progressie is opgetreden >6 maanden na de laatste therapie (voor radiochemotherapie en adjuvante behandeling) of >6 maanden na de laatste operatie (voor neoadjuvante behandeling).
5. Ten minste 1 meetbare laesie volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1;
6. Leveren van weefselspecimen voor PD-L1-testen en gerelateerd pathologisch rapport voorafgaand aan inschrijving voor biomarkerevaluatie (tumorweefselspecimen moet vers worden verkregen of gearchiveerd binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; het verse weefsel moet een biopsiespecimen zijn van doorboorde holle naald, uitgesneden of gereseceerd );
7. ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1;
8. Levensverwachting ≥ 12 weken naar het oordeel van de Onderzoeker;

9. Adequate orgaanfunctie:

   Hematologie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L; aantal bloedplaatjes ≥100×109/L; hemoglobine ≥90g/l Nier: serumcreatininespiegel ≤1,5 ​​× ULN; urine-eiwit ≤ 1+, als urine-eiwit> 1 +, verzamel 24-uurs urine-eiwitbepaling en de totale hoeveelheid moet ≤ 1 g zijn, Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN Endocrien systeem: schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen normaal bereik. Opmerking: als de TSH bij baseline niet binnen het normale bereik ligt en T3 en vrije T4 binnen het normale bereik liggen, kan de proefpersoon nog steeds aan de inclusiecriteria voldoen.

   Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, hoeft PT of aPTT alleen binnen het verwachte therapeutische bereik van de antistollingsmiddel).

10. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
11. Mannen die zich kunnen voortplanten of vrouwen die zwanger kunnen worden [baarmoederamputatie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders niet uitgevoerd, of vóór de menopauze (totale menopauze ≥ 1 jaar)] moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, intra-uteriene anticonceptiva, onthouding van geslachtsgemeenschap of barrière-anticonceptie in combinatie met spermatocide) gedurende het hele onderzoek, en doorgaan met anticonceptie gedurende 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie (met uitzondering van Bacillus Calmette Guerin, BCG), inclusief maar niet beperkt tot andere anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 antilichamen, waaronder therapeutische vaccins tegen kanker;
2. Momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een andere klinische studie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is;
3. Radiotherapie tast meer dan 30% van het beenmerg aan of uitgebreide radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving;
4. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving;
5. Gebruik van levende vaccins binnen 4 weken voor inschrijving. Inclusief maar niet beperkt tot het volgende: bof, rubella, mazelen, varicella/herpes zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacille Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin (geïnactiveerd virusvaccin toegestaan);

6. Behandeling met immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   Intranasale, intraoculaire lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie) Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent ervan Steroïden als preventieve medicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

7. Gebruik van antineoplastische chemotherapie, biotherapie, hormoontherapie of traditionele kruidengeneeskunde t binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van:

   Gelijktijdige medicatie of hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel; Lokale behandeling van geïsoleerde laesies, met uitzondering van doellaesies, voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar (bijv. lokale radiotherapie of chirurgie);

8. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonie/interstitiële longziekte die behandeling met steroïden vereist, of aanhoudende pneumonie/interstitiële longziekte die behandeling met steroïden vereist;
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, aritmie, interstitiële longziekte, of geestesziekte/sociale aandoeningen die overeenkomen met de volgende kenmerken: beperking van de door de studie gespecificeerde therapietrouw, het risico op het ontwikkelen van bijwerkingen aanzienlijk verhogen, of het vermogen van patiënten om een ​​formulier voor geïnformeerde toestemming te verstrekken, beïnvloeden.
10. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV-antilichaam);
11. Actieve HBV- of HCV-infectie; Bij patiënten met positief HbsAg of HBcAb moet bij de screening HBV-DNA worden aangetoond; als de HBV DNA-test tegelijkertijd positief is (kwantificeringslimiet 500 IE/ml, of de positieve waarde bereikt die in het onderzoekscentrum is gedetecteerd); Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
12. Actieve tuberculose;
13. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelenallergieën; Bekende overgevoeligheidsreacties op toripalimab of een bestanddeel van toripalimab-injectie; Geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor nab-paclitaxel, cisplatine of zijn preventieve medicatie;
14. Proefpersonen met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zullen worden uitgesloten. Patiënten die eerdere therapieën voor hersen- of meningeale metastase hebben gehad en die gedurende ≥ 3 maanden gestabiliseerd zijn en die de systemische steroïdentherapie (> 10 mg/dag prednison of equivalent) > 4 weken voorafgaand aan inschrijving hebben gestaakt, kunnen worden opgenomen. Als de CZS-metastase adequaat kan worden behandeld en voldoet aan de vereisten gespecificeerd in de inschrijvingscriteria, en de neurologische symptomen kunnen worden hersteld tot ≤CTCAE-graad 1 voorafgaand aan inschrijving (behalve het resterende teken of symptoom gerelateerd aan CZS-behandeling) gedurende ten minste twee weken , de proefpersoon kan deelnemen aan het onderzoek;

15. Actieve of eerder geregistreerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmaandoeningen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, enz.) binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    Patiënten met vitiligo of alopecia; Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken (bijv. behandeld Hashimoto-syndroom) of patiënten met psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben;

16. Andere kwaadaardige tumoren hebben die niet zijn hersteld in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van degenen die duidelijk zijn genezen of geneesbare kanker, zoals basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom, papillair carcinoom van de schildklier, gelokaliseerde laag-risico tumoren prostaatkanker, carcinoom in situ van baarmoederhals of borst; opmerking: patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als ≤T2a-stadium, Gleason-score ≤6 en PSA
17. Zwangere of zogende vrouwen;
18. eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of solide-orgaantransplantatie heeft ondergaan;
19. Voorgeschiedenis van een ziekte, therapie of abnormaal laboratoriumonderzoek die de onderzoeksresultaten kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon aan het hele onderzoek kunnen verstoren of niet in het beste belang zijn van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, zoals beoordeeld door onderzoekers.