Un estudio sobre toripalimab más nab-paclitaxel con o sin cisplatino como tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial

Criterios de inclusión:

1. Comprender completamente el estudio y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (ICF);
2. Edad de ≥ 18 años en el momento de la selección, hombre o mujer;
3. Carcinoma urotelial de vejiga no resecable confirmado histopatológicamente localmente avanzado (T4b, cualquier N; o cualquier T, N2-3) o metastásico (M1, estadio IV) (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga, tracto urinario);
4. No tratados previamente con quimioterapia sistémica; Los pacientes con carcinoma urotelial que hayan recibido tratamiento previo adyuvante, neoadyuvante o radioquimioterapia son elegibles, siempre que la progresión haya ocurrido > 6 meses desde la última terapia (para radioquimioterapia y tratamiento adyuvante) o > 6 meses desde la última cirugía (para tratamiento neoadyuvante).
5. Al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1;
6. Proporcionar una muestra de tejido para la prueba de PD-L1 y el informe patológico relacionado antes de la inscripción para la evaluación de biomarcadores (la muestra de tejido tumoral debe obtenerse recientemente o archivarse dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; el tejido fresco debe ser una muestra de biopsia de aguja hueca perforada, extirpada o resecada) );
7. puntuación de estado funcional ECOG de 0 o 1;
8. Esperanza de vida ≥ 12 semanas en opinión del Investigador;

9. Función adecuada del órgano:

   Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L; recuento de plaquetas ≥100×109/L; hemoglobina ≥90 g/l Renal: nivel de creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN; proteína en orina ≤ 1+, si la proteína en orina es > 1 +, obtenga una determinación de proteína en orina de 24 horas y la cantidad total debe ser ≤ 1 g, Hígado: bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × ULN Sistema endocrino: hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Nota: si la TSH no está dentro del rango normal al inicio y la T3 y la T4 libre están dentro del rango normal, el sujeto aún puede cumplir con los criterios de inclusión.

   Función de la coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, el PT o el aPTT solo deben estar dentro del rango terapéutico esperado del anticoagulante).

10. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
11. Los hombres en edad reproductiva o las mujeres con posibilidad de embarazo [amputación de útero, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral no realizada, o antes de la menopausia (menopausia total ≥1 año)] deben adoptar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. anticonceptivos orales, dispositivo anticonceptivo intrauterino, abstinencia de relaciones sexuales o anticoncepción de barrera en combinación con espermatocida) durante todo el estudio, y continuar la anticoncepción durante 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Exposición previa a terapia inmunomediada (con la exclusión de Bacillus Calmette Guerin, BCG), incluidos, entre otros, otros anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 anticuerpos, incluidas las vacunas terapéuticas contra el cáncer;
2. Participar actualmente o haber participado en otro estudio clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que sea un estudio clínico observacional (no de intervención);
3. La radioterapia afecta a más del 30 % de la médula ósea o la radioterapia extensa en las 4 semanas anteriores a la inscripción;
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
5. Uso de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas antes de la inscripción. Incluyendo, entre otros, los siguientes: paperas, rubéola, sarampión, varicela/herpes zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea (vacuna de virus inactivado permitida);

6. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   Esteroides intranasales, intraoculares locales o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular) Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente Esteroides como medicación preventiva para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

7. Uso de quimioterapia antineoplásica, bioterapia, terapia hormonal o medicina herbaria tradicional dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, excepto por lo siguiente:

   Es aceptable la medicación concomitante de la terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal); El tratamiento local de lesiones aisladas, con exclusión de las lesiones diana, con fines paliativos es aceptable (p. ej., radioterapia local o cirugía);

8. Historial de neumonía/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requiera tratamiento con esteroides, o neumonía/enfermedad pulmonar intersticial en curso que requiera tratamiento con esteroides;
9. Enfermedades concomitantes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad mental/condiciones sociales consistentes con las siguientes características: restricción del cumplimiento especificado por el estudio, aumentando significativamente el riesgo de desarrollar EA, o afectando la capacidad de los pacientes para proporcionar un formulario de consentimiento informado.
10. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH positivo);
11. Infección activa por VHB o VHC; El ADN del VHB debe detectarse en pacientes con HbsAg o HBcAb positivos en la selección; si la prueba de ADN del VHB es positiva al mismo tiempo (límite de cuantificación 500 UI/ml, o alcanzando el valor positivo detectado en el centro de estudio); Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
12. tuberculosis activa;
13. Alergias y reacciones alérgicas adversas a medicamentos; Reacciones de hipersensibilidad conocidas a Toripalimab o cualquier ingrediente de Toripalimab Inyectable; Antecedentes de hipersensibilidad grave a nab-paclitaxel, cisplatino o su medicación preventiva;
14. Se excluirán los sujetos con metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC). Podrían incluirse pacientes que hayan recibido tratamientos previos para metástasis cerebrales o meníngeas y que se hayan estabilizado durante ≥ 3 meses y hayan interrumpido el tratamiento con esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) > 4 semanas antes de la inscripción. Si la metástasis del SNC se puede tratar adecuadamente y cumple con los requisitos especificados en los criterios de inscripción, y los síntomas neurológicos se pueden recuperar a ≤CTCAE grado 1 antes de la inscripción (excepto el signo o síntoma residual relacionado con el tratamiento del SNC) durante al menos dos semanas , el sujeto puede participar en el estudio;

15. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previamente registradas (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, etc.) dentro de los 2 años anteriores a la inscripción. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    Pacientes con vitíligo o alopecia; Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo (p. ej., síndrome de Hashimoto tratado) o pacientes con psoriasis que no requieren tratamiento sistémico;

16. Tener otros tumores malignos que no se hayan recuperado en los últimos 5 años antes de la inscripción, con la excepción de aquellos que se hayan curado notablemente o cáncer curable, como carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas, carcinoma papilar de tiroides, cáncer localizado de bajo riesgo cáncer de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino o mama; nota: pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤T2a, puntaje de Gleason ≤6 y PSA
17. Mujeres embarazadas o lactantes;
18. Haber recibido previamente un alotrasplante de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órganos sólidos;
19. Historial de cualquier enfermedad, terapia o examen de laboratorio anormal que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto en todo el estudio o no cumplir con los mejores intereses de la participación del sujeto en el estudio, a juicio de los investigadores.