Eine Studie zu Toripalimab plus Nab-Paclitaxel mit oder ohne Cisplatin als Erstlinienbehandlung des Urothelkarzinoms

Einschlusskriterien:

1. Die Studie vollständig verstehen und bereit sind, die Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen;
2. Alter ≥ 18 Jahre beim Screening, männlich oder weiblich;
3. Histopathologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (T4b, beliebiges N; oder beliebiges T, N2-3) oder metastasiertes (M1, Stadium IV) inoperables Blasen-Urothelkarzinom (einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Blase, Harnwege);
4. Bisher nicht mit systemischer Chemotherapie behandelt; Patienten mit Urothelkarzinom, die zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Behandlung oder Radiochemotherapie erhalten haben, sind geeignet, vorausgesetzt, dass eine Progression > 6 Monate nach der letzten Therapie (bei Radiochemotherapie und adjuvanter Behandlung) oder > 6 Monate nach der letzten Operation (bei neoadjuvanter Behandlung) aufgetreten ist.
5. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1;
6. Bereitstellung einer Gewebeprobe für PD-L1-Tests und des zugehörigen pathologischen Berichts vor der Registrierung für die Biomarkerbewertung (Tumorgewebeprobe muss innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung frisch entnommen oder archiviert werden; das frische Gewebe muss eine Biopsieprobe einer hohlen Nadel sein, die punktiert, herausgeschnitten oder reseziert wurde );
7. ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1;
8. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Meinung des Prüfarztes;

9. Ausreichende Organfunktion:

   Hämatologie: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/l; Blutplättchenzahl ≥100×109/L; Hämoglobin ≥90 g/l Nieren: Serum-Kreatininspiegel ≤ 1,5 × ULN; Urinprotein ≤ 1+, wenn Urinprotein > 1+, 24-Stunden-Urinproteinbestimmung sammeln, und die Gesamtmenge sollte ≤ 1 g betragen,Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN Endokrines System: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) im Normbereich. Hinweis: Wenn das TSH zu Studienbeginn nicht im normalen Bereich liegt und T3 und freies T4 im normalen Bereich liegen, kann der Proband dennoch die Einschlusskriterien erfüllen.

   Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, PT oder aPTT muss nur innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs der liegen Antikoagulanzien).

10. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
11. Reproduktionsfähige Männer oder schwangere Frauen [Amputation der Gebärmutter, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Tubenligatur nicht durchgeführt oder vor der Menopause (vollständige Menopause ≥ 1 Jahr)] müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. orale Kontrazeptiva, intrauterine Kontrazeptiva, Abstinenz von Geschlechtsverkehr oder Barriere-Kontrazeption in Kombination mit Spermatoziden) während der gesamten Studie und Fortsetzung der Empfängnisverhütung für 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie (mit Ausnahme von Bacillus Calmette Guerin, BCG), einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper Antikörper, einschließlich therapeutischer Impfstoffe gegen Krebs;
2. Derzeitige Teilnahme an oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie;
3. Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder ausgedehnte Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme;
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
5. Verwendung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Mumps-, Röteln-, Masern-, Windpocken-/Herpes-Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacille-Calmette-Guérin- (BCG) und Typhusimpfstoff (inaktivierter Virusimpfstoff zulässig);

6. Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   Intranasale, intraokulare lokale Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder seinem Äquivalent nicht überschreiten dürfen Steroide als vorbeugende Medikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans)

7. Anwendung einer antineoplastischen Chemotherapie, Biotherapie, Hormontherapie oder traditionellen Kräutermedizin t innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden:

   Die gleichzeitige Medikation mit einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel; Lokale Behandlung isolierter Läsionen, mit Ausnahme von Zielläsionen, zur palliativen Absicht ist akzeptabel (z. B. lokale Strahlentherapie oder Operation);

8. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonie/interstitiellen Lungenerkrankung, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder anhaltende Pneumonie/interstitielle Lungenerkrankung, die eine Steroidbehandlung erfordert;
9. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Arrhythmie, interstitielle Lungenerkrankung oder psychische Erkrankungen/soziale Bedingungen, die mit den folgenden Merkmalen übereinstimmen: Einschränkung der studienspezifischen Compliance, das Risiko der Entwicklung von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit der Patienten beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung abzugeben.
10. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (positiver HIV-Antikörper);
11. Aktive HBV- oder HCV-Infektion; Bei Patienten mit positivem HbsAg oder HBcAb muss beim Screening HBV-DNA nachgewiesen werden; bei gleichzeitig positivem HBV-DNA-Test (Bestimmungsgrenze 500 IE/ml, bzw. Erreichen des im Studienzentrum festgestellten positiven Wertes); Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
12. Aktive Tuberkulose;
13. Allergien und unerwünschte Arzneimittelallergiereaktionen; Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Toripalimab oder einen der Bestandteile von Toripalimab Injection; Geschichte einer schweren Überempfindlichkeit gegen Nab-Paclitaxel, Cisplatin oder seine vorbeugende Medikation;
14. Patienten mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) werden ausgeschlossen. Patienten, die eine vorherige Behandlung von Hirn- oder meningealen Metastasen hatten und für ≥ 3 Monate stabilisiert wurden und die systemische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) > 4 Wochen vor der Aufnahme abgesetzt haben, könnten eingeschlossen werden. Wenn die ZNS-Metastase angemessen behandelt werden kann und die in den Einschreibungskriterien festgelegten Anforderungen erfüllt und die neurologischen Symptome vor der Einschreibung auf ≤ CTCAE-Grad 1 geheilt werden können (mit Ausnahme der verbleibenden Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung) für mindestens zwei Wochen , kann der Proband an der Studie teilnehmen;

15. Aktive oder zuvor festgestellte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis usw.) innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    Patienten mit Vitiligo oder Alopezie; Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis von Schilddrüsen-Ersatzhormon erhalten (z. B. behandeltes Hashimoto-Syndrom) oder Patienten mit Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen;

16. Mit anderen bösartigen Tumoren, die in den letzten 5 Jahren vor der Einschreibung nicht geheilt wurden, mit Ausnahme derjenigen, die deutlich geheilt wurden, oder heilbarer Krebs, wie Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, papilläres Schilddrüsenkarzinom, lokalisiertes geringes Risiko Prostatakrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; Hinweis: Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA
17. Schwangere oder stillende Frauen;
18. Zuvor erhaltene allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Transplantation solider Organe;
19. Vorgeschichte einer Krankheit, Therapie oder anormalen Laboruntersuchung, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden an der gesamten Studie beeinträchtigen oder nicht dem besten Interesse der Teilnahme des Probanden an der Studie entsprechen kann, wie von den Ermittlern beurteilt.