Badanie dotyczące toripalimabu plus nab-paklitakselu z cisplatyną lub bez cisplatyny jako leczenia pierwszego rzutu raka urotelialnego

Kryteria przyjęcia:

1. w pełni rozumieją badanie i są gotowi podpisać formularz świadomej zgody (ICF);
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego, mężczyzna lub kobieta;
3. Potwierdzony histopatologicznie, miejscowo zaawansowany (T4b, dowolne N lub dowolne T, N2-3) lub przerzutowy (M1, stadium IV) nieoperacyjny rak urotelialny pęcherza moczowego (w tym miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego, dróg moczowych);
4. Nieleczony wcześniej chemioterapią ogólnoustrojową; Do badania kwalifikują się chorzy na raka urotelialnego, którzy otrzymali wcześniej leczenie uzupełniające lub neoadiuwantowe lub radiochemioterapię, pod warunkiem że progresja nastąpiła >6 miesięcy od ostatniej terapii (radiochemioterapia i leczenie adjuwantowe) lub >6 miesięcy od ostatniej operacji (leczenie neoadjuwantowe).
5. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1;
6. Dostarczenie próbki tkanki do badania PD-L1 i powiązanego raportu patologicznego przed włączeniem do oceny biomarkerów (próbka tkanki nowotworowej musi być świeżo pobrana lub zarchiwizowana w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją; świeża tkanka musi być próbką biopsyjną nakłuwanej igłą wydrążoną, wyciętą lub usuniętą) );
7. Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1;
8. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni w ocenie Badacza;

9. Odpowiednia funkcja narządów:

   Hematologia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l; liczba płytek krwi ≥100×109/l; hemoglobina ≥90 g/l Nerki: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN; białko w moczu ≤ 1+, jeśli białko w moczu > 1 +, pobrać dobowe oznaczenie białka w moczu, a całkowita ilość powinna wynosić ≤ 1 g, wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN; AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤ 5 × GGN Układ hormonalny: hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy. Uwaga: jeżeli wyjściowe TSH nie mieści się w normalnym zakresie, a T3 i wolna T4 mieszczą się w normalnym zakresie, pacjent nadal może spełniać kryteria włączenia.

   Czynność krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, PT lub aPTT musi mieścić się w oczekiwanym zakresie terapeutycznym środek przeciwzakrzepowy).

10. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
11. Mężczyźni w wieku rozrodczym lub kobiety w wieku rozrodczym [amputacja macicy, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów niewykonane lub przed menopauzą (całkowita menopauza ≥1 rok)] muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna, powstrzymanie się od współżycia lub antykoncepcja mechaniczna w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym) podczas całego badania i kontynuować antykoncepcję przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną (z wyłączeniem Bacillus Calmette Guerin, BCG), w tym między innymi na inne anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 przeciwciała, w tym terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe;
2. Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne;
3. Radioterapia wpływa na więcej niż 30% szpiku kostnego lub intensywna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
4. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
5. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed rejestracją. W tym między innymi: świnka, różyczka, odra, ospa wietrzna/ półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacille Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny (dozwolona szczepionka z inaktywowanym wirusem);

6. Leczenie lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed włączeniem. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   Donosowe, miejscowe steroidy do oczu lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcia dostawowe) Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika Steroidy jako leki zapobiegające reakcjom nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)

7. Stosowanie chemioterapii przeciwnowotworowej, bioterapii, terapii hormonalnej lub tradycyjnej medycyny ziołowej t w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, z wyjątkiem:

   Dopuszczalne jest równoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza); Miejscowe leczenie izolowanych zmian, z wyłączeniem zmian docelowych, z zamiarem paliatywnym jest dopuszczalne (np. miejscowa radioterapia lub zabieg chirurgiczny);

8. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc wymagającej leczenia sterydami lub trwającego zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc wymagającej leczenia sterydami;
9. Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, arytmia, śródmiąższowa choroba płuc lub choroba psychiczna/warunki społeczne odpowiadające następującym cechom: znacząco zwiększając ryzyko wystąpienia AE lub wpływając na zdolność pacjentów do wyrażenia świadomej zgody.
10. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (dodatnie przeciwciało przeciwko HIV);
11. Czynna infekcja HBV lub HCV; DNA HBV musi być wykryte u pacjentów z dodatnim wynikiem HbsAg lub HBcAb podczas badania przesiewowego; jeśli test HBV DNA jest jednocześnie dodatni (granica oznaczalności 500 IU/ml lub osiągnięcie wartości dodatniej wykrywanej w ośrodku badawczym); Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
12. Aktywna gruźlica;
13. Alergie i niepożądane reakcje alergiczne na leki; Znane reakcje nadwrażliwości na toripalimab lub którykolwiek składnik leku toripalimab do wstrzykiwań; Historia ciężkiej nadwrażliwości na nab-paklitaksel, cisplatynę lub jej leki zapobiegawcze;
14. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zostaną wykluczeni. Pacjenci, u których wcześniej stosowano leczenie przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych i których stan ustabilizował się przez ≥ 3 miesiące oraz którzy przerwali ogólnoustrojowe leczenie steroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik) > 4 tygodnie przed włączeniem, mogą zostać włączeni do badania. Jeśli przerzuty do OUN mogą być odpowiednio leczone i spełniają wymagania określone w kryteriach włączenia, a objawy neurologiczne mogą zostać cofnięte do stopnia ≤CTCAE 1 przed włączeniem (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej dwa tygodnie , podmiot może uczestniczyć w badaniu;

15. Czynne lub wcześniej stwierdzone choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa itp.) w ciągu 2 lat przed włączeniem. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    Pacjenci z bielactwem lub łysieniem; Pacjenci z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy (np. leczony zespół Hashimoto) lub pacjenci z łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego;

16. Posiadanie innych nowotworów złośliwych, które nie zostały wyleczone w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych, które zostały w znacznym stopniu wyleczone lub raka uleczalnego, takiego jak rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy, rak brodawkowaty tarczycy, miejscowy rak niskiego ryzyka rak gruczołu krokowego, rak in situ szyjki macicy lub sutka; uwaga: pacjenci z miejscowym rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka (definiowanym jako stadium ≤T2a, punktacja Gleasona ≤6 i PSA
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
18. Wcześniej przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego;
19. Historia jakiejkolwiek choroby, terapii lub nieprawidłowego badania laboratoryjnego, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika w całym badaniu lub nie spełniać najlepiej pojętego interesu uczestnika biorącego udział w badaniu, zgodnie z oceną badaczy.