Studie van DCC-3014 in combinatie met Avelumab bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde sarcomen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >/= 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• In staat, bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven
• Wees bereid om te voldoen aan de instructies en vereisten voor klinische proeven, inclusief verplichte biopsieën
• Dosisescalatiefase: patiënten moeten een histologisch bevestigd gemetastaseerd en/of lokaal gevorderd hooggradig sarcoom hebben
• Dosisexpansiefase: patiënten moeten een histologisch bevestigd gemetastaseerd en/of lokaal ongedifferentieerd pleomorf sarcoom, myxofibrosarcoom, leiomyosarcoom of gededifferentieerd liposarcoom hebben
• Voldoende prestatiestatus: ECOG 0 of 1/KPS 100-70%
• Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van systemische therapie hebben gehad (bijv. chemotherapie, gerichte of biologische therapie) voor hun sarcoom. Eerdere neoadjuvante en/of adjuvante therapie telt mee, ongeacht wanneer deze is afgerond. Niet eerder behandelde patiënten kunnen zich inschrijven als zij systemische chemotherapie volgens de standaardbehandeling weigeren.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Doellaesies mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald veld, tenzij er radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie is voorafgaand aan inschrijving
• Adequate orgaanfunctie bepaald binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling, zoals gedefinieerd in tabel 3:

Tabel 3: Inclusiecriteria laboratoriumwaarden

Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥1.500 / mcL Bloedplaatjes: ≥ 100.000 / mcL Hemoglobine: ≥ 9 g/dL of ≥ 5,6 mmol/L

Nier

Serumcreatinine OF Gemeten of berekend (creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele norm) creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl):

≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥ 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

Hepatisch serum totaal bilirubine: ≤ 1,5 x ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor patiënt met levermetastasen Albumine: ≥ 2,5 mg/dL

Coagulatie Geïnternaliseerde genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT): ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is) moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben bij screening ≤ 72 uur voorafgaand tot dag 1 van de studiebehandeling. Als de urinezwangerschapstest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis DCC-3014 en 7 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is. Vrouwen die borstvoeding geven, moeten bereid zijn geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis Avelumab.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Instabiele angina pectoris of hartinfarct
  • CVA/beroerte
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
  • Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën
• Bewijs van klinisch significante interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis gerelateerd aan eerdere behandeling met immunotherapie
• Malabsorptiesyndroom of andere ziekte die de orale absorptie kan beïnvloeden
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen, en geen steroïden gebruikt gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling

• Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende:

  • intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses </= 10 mg/dag prednison of equivalent
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

• Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease
  • Gelijktijdige opportunistische infectie
  • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere), of voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten) in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving. Vervangende therapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen) ziekte die niet onder controle is

• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor actieve hepatitis B (HBsAg-reactief met detecteerbaar HBV-DNA) of hepatitis C (HCV-RNA (kwalitatief) is gedetecteerd)

  ° Patiënten met chronische hepatitis B (positieve HBsAg en/of HBcAb en negatieve HBV DNA door PCR) komen in aanmerking voor deze studie indien veilig geacht door een gastro-enteroloog

• Verlengde QTcF > 450 ms voor mannen en > 470 ms voor vrouwen bij screening
• Patiënten die binnen 30 dagen na de startdatum van de geplande onderzoekstherapie een levend vaccin hebben gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. </= Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. </= Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: alopecia, neuropathie graad </= 2, of andere graad </= die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker zijn aanvaardbaar
  • Opmerking: als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan het starten van de therapie.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een anti-PD-1/PD-L1-middel
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten die verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling(en)
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 Graad >/= 3)
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie