Исследование DCC-3014 в комбинации с авелумабом у пациентов с запущенными или метастатическими саркомами

Критерии включения:

• Возраст >/= 18 лет на момент информированного согласия
• Быть способным, желающим и способным предоставить письменное информированное согласие / согласие
• Будьте готовы соблюдать инструкции и требования клинических испытаний, включая обязательные биопсии
• Фаза повышения дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую и/или местно-распространенную саркому высокой степени злокачественности.
• Фаза расширения дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую и/или локально недифференцированную плеоморфную саркому, миксофибросаркому, лейомиосаркому или дедифференцированную липосаркому.
• Адекватное состояние производительности: ECOG 0 или 1/KPS 100-70%
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии (например, химиотерапия, таргетная или биологическая терапия) для их саркомы. Предшествующая неоадъювантная и/или адъювантная терапия будет учитываться независимо от того, когда она была завершена. Пациенты, ранее не получавшие лечения, могут быть зачислены, если они отказываются от стандартной системной химиотерапии.
• Наличие поддающегося измерению заболевания согласно RECIST v1.1. Целевые очаги не должны выбираться из ранее облученного поля, если до регистрации не было рентгенографически и/или патологически подтверждено прогрессирование опухоли в этом поражении.
• Адекватная функция органа определяется в течение 28 дней после начала лечения, как указано в таблице 3:

Таблица 3: Критерии включения лабораторных показателей

Гематологические Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): ≥1500/мкл Тромбоциты: ≥100000/мкл Гемоглобин: ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

почечная

Сывороточный креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом) клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl):

≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения

Печень Общий билирубин в сыворотке: ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): ≤ 2,5 x ВГН ИЛИ ≤ 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень Альбумин: ≥ 2,5 мг/дл

Интернализованное нормализованное отношение коагуляции (INR) или протромбиновое время (PT): ≤ 1,5 x ULN, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. Активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT): ≤ 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Женщины детородного возраста (определяемые как половозрелые женщины, которые не перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или у которых не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 24 месяцев подряд) должны иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность при скрининге за ≤ 72 часов до до 1-го дня исследуемого лечения. Если тест мочи на беременность положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.
• Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение как минимум 30 дней до первой дозы DCC-3014 и 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для пациента. Кормящие женщины должны отказаться от грудного вскармливания во время лечения и по крайней мере в течение одного месяца после приема последней дозы авелумаба.

Критерий исключения:

• История нестабильного или ухудшающегося сердечно-сосудистого заболевания в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда
  • ССЗ/инсульт
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
  • Неконтролируемые клинически значимые аритмии
• Доказательства или клинически значимое интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, связанный с предшествующим лечением иммунотерапией
• Синдром мальабсорбции или другое заболевание, которое может повлиять на пероральное всасывание.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличение метастазов в головной мозг и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения

• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах </= 10 мг/день преднизона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

• Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг / день преднизолона или эквивалента в течение 2 месяцев до включения в исследование.
• История или признаки симптоматического аутоиммунного заболевания (например, пневмонит, гломерулонефрит, васкулит или другое) или история активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, использование кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение последних 2 лет до регистрации. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), который не контролируется

• Пациенты с положительным результатом на активный гепатит B (реактивный HBsAg с определяемой ДНК HBV) или гепатит C (обнаружена РНК HCV (качественно)).

  ° Пациенты с хроническим гепатитом В (положительные результаты HBsAg и/или HBcAb и отрицательные результаты ДНК HBV по результатам ПЦР) имеют право на участие в этом исследовании, если гастроэнтеролог сочтет их безопасными

• Удлиненный QTcF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин при скрининге
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней от даты начала запланированной исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 3 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т.е. </= степень 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследования в 1-й день или не восстановился (т.

  • Примечание. Алопеция, невропатия степени </= 2 или другой степени </=, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
  • Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапевтических мероприятий из-за ранее введенного агента.
• Пациенты, ранее получавшие лечение препаратом против PD-1/PD-L1.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты, ожидающие зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного или скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого(ых) лечения(й)
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade >/= 3)
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.