Undersøgelse af DCC-3014 i kombination med Avelumab hos patienter med avancerede eller metastatiske sarkomer

Inklusionskriterier:

• Alder >/= 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Være dygtig, villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke
• Vær villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg, herunder obligatoriske biopsier
• Dosiseskaleringsfase: Patienterne skal have et histologisk bekræftet metastatisk og/eller lokalt fremskredent højgradigt sarkom
• Dosisudvidelsesfase: Patienter skal have et histologisk bekræftet metastatisk og/eller lokalt udifferentieret pleomorft sarkom, myxofibrosarkom, leiomyosarkom eller dedifferentieret liposarkom
• Tilstrækkelig ydeevnestatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
• Patienter skal have mindst én tidligere linje af systemisk terapi (f. kemoterapi, målrettet eller biologisk behandling) for deres sarkom. Tidligere neoadjuverende og/eller adjuverende behandling vil tælle uanset hvornår den er afsluttet. Behandlingsnaive patienter kan tilmeldes, hvis de nægter systemisk kemoterapi med standardbehandling.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den pågældende læsion før indskrivning
• Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 28 dage efter behandlingsstart, som defineret i tabel 3:

Tabel 3: Inklusionskriterier for laboratorieværdier

Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC): ≥1.500 / mcL Blodplader: ≥ 100.000 / mcL Hæmoglobin: ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L

Renal

Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet (kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard) kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl):

≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥ 60 ml/min for patient med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

Hepatisk serum total bilirubin: ≤ 1,5 x ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN metastaser for patient med lever: Albumin 2,5 mg/dL

Coagulation Internalized Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område for den tilsigtede brug af antikoagulantia Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening ≤ 72 timer før til dag 1 i studiebehandlingen. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i mindst 30 dage før den første dosis af DCC-3014 og 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten. Ammende kvinder skal være villige til ikke at amme under behandlingen og i mindst en måned efter den sidste dosis Avelumab.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med ustabil eller forværret kardiovaskulær sygdom inden for de foregående 6 måneder forud for screening, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Ustabil angina eller myokardieinfarkt
  • CVA/slagtilfælde
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier
• Evidens for eller klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis relateret til tidligere immunterapibehandling
• Malabsorptionssyndrom eller anden sygdom, der kan påvirke oral absorption
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

  • intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser </= 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (>2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 2 måneder før indskrivning
• Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet) eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) i de seneste 2 år før indskrivning. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom
• Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) sygdom, der ikke er kontrolleret

• Patienter, der vides at være positive for aktiv hepatitis B (HBsAg reaktiv med påviselig HBV DNA), eller hepatitis C (HCV RNA (kvalitativ) er påvist)

  ° Patienter med kronisk hepatitis B (positivt HBsAg og/eller HBcAb og negativt HBV-DNA ved PCR) er kvalificerede til denne undersøgelse, hvis de vurderes at være sikre af en gastroenterolog

• Forlænget QTcF > 450 ms for mænd og >470 ms for kvinder ved screening
• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter startdatoen for den planlagte undersøgelsesbehandling. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 3 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. </= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. </= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: Alopeci, neuropati grad </= 2 eller anden grad </=, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering, er acceptable
  • Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingshændelser på grund af et tidligere administreret middel
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med et anti-PD-1/PD-L1-middel
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Patienter, der forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling(er)
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade >/= 3)
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse