Studie av DCC-3014 i kombination med Avelumab hos patienter med avancerade eller metastaserande sarkom

Inklusionskriterier:

• Ålder >/= 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Var kapabel, villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke
• Var villig att följa instruktioner och krav för kliniska prövningar, inklusive obligatoriska biopsier
• Dosökningsfas: Patienterna måste ha ett histologiskt bekräftat metastaserande och/eller lokalt avancerat höggradigt sarkom
• Dosexpansionsfas: Patienterna måste ha ett histologiskt bekräftat metastaserande och/eller lokalt odifferentierat pleomorft sarkom, myxofibrosarkom, leiomyosarkom eller dedifferentierat liposarkom
• Tillräcklig prestandastatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
• Patienter måste ha minst en tidigare linje av systemisk terapi (t. kemoterapi, riktad eller biologisk behandling) för deras sarkom. Tidigare neoadjuvant och/eller adjuvant behandling kommer att räknas oavsett när den avslutades. Behandlingsnaiva patienter kan anmäla sig om de vägrar systemisk kemoterapi enligt standardvård.
• Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v1.1. Målskada får inte väljas från ett tidigare bestrålat fält om det inte har förekommit radiografiskt och/eller patologiskt dokumenterad tumörprogression i den skadan före inskrivningen
• Adekvat organfunktion fastställd inom 28 dagar efter behandlingsstart, enligt definitionen i Tabell 3:

Tabell 3: Inklusionskriterier för laboratorievärden

Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC): ≥1 500 / mcL Trombocyter: ≥ 100 000 / mcL Hemoglobin: ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L

Njur

Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat (kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard) kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl):

≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER ≥ 60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN

Leverserum totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN metastaser för patient med lever: Albumin 2,5 mg/dL

Coagulation Internalized Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT): ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Kvinnor i fertil ålder (definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 24 månader i följd) måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening ≤ 72 timmar före till dag 1 av studiebehandlingen. Om uringraviditetstestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod, i minst 30 dagar före den första dosen av DCC-3014 och 7 månader efter den sista dosen av studiemedicin. Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten. Ammande kvinnor måste vara villiga att inte amma under behandlingen och i minst en månad efter den sista dosen av Avelumab.

Exklusions kriterier:

• Historik med instabil eller försämrad hjärt-kärlsjukdom under de senaste 6 månaderna före screening inklusive men inte begränsat till följande:

  • Instabil angina eller hjärtinfarkt
  • CVA/slag
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV)
  • Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier
• Bevis eller kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit relaterad till tidigare immunterapibehandling
• Malabsorptionssyndrom eller annan sjukdom som kan påverka oral absorption
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före provbehandling

• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande:

  • intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser </= 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

• Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (>2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 2 månader före inskrivning
• Historik eller tecken på symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annat), eller historia av aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (dvs användning av kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel eller biologiska medel som används för behandling av autoimmuna sjukdomar) under de senaste 2 åren före inskrivningen. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling för autoimmun sjukdom
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar) sjukdom som inte är kontrollerad

• Patienter som är kända för att vara positiva för aktiv hepatit B (HBsAg reaktiv med detekterbart HBV-DNA), eller hepatit C (HCV RNA (kvalitativ) detekteras)

  ° Patienter med kronisk hepatit B (positivt HBsAg och/eller HBcAb och negativt HBV-DNA genom PCR) är berättigade till denna studie om de bedöms som säkra av en gastroenterolog

• Förlängd QTcF > 450 ms för män och >470 ms för kvinnor vid screening
• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter startdatumet för den planerade studieterapin. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 3 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. </= grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. </= grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  • Obs: Alopeci, neuropati grad </= 2 eller annan grad </= som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabla
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjades på grund av ett tidigare administrerat medel
• Patienter som tidigare har fått behandling med ett anti-PD-1/PD-L1-medel
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Patienter som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandling(er)
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v4.03 Grade >/= 3)
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive immunkolit, inflammatorisk tarmsjukdom, immunpneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie