Estudio de DCC-3014 en combinación con Avelumab en pacientes con sarcomas avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Edad >/= 18 años en el momento del consentimiento informado
• Ser capaz, dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito
• Estar dispuesto a cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico, incluidas las biopsias obligatorias.
• Fase de escalada de dosis: los pacientes deben tener un sarcoma de alto grado metastásico y/o localmente avanzado confirmado histológicamente
• Fase de expansión de la dosis: los pacientes deben tener un sarcoma pleomórfico localmente indiferenciado y/o metastásico confirmado histológicamente, mixofibrosarcoma, leiomiosarcoma o liposarcoma desdiferenciado.
• Estado funcional adecuado: ECOG 0 o 1/KPS 100-70 %
• Los pacientes deben tener al menos una línea previa de terapia sistémica (p. quimioterapia, terapia dirigida o biológica) para su sarcoma. La terapia previa neoadyuvante y/o adyuvante contará independientemente de cuándo se completó. Los pacientes sin tratamiento previo pueden inscribirse si rechazan la quimioterapia sistémica estándar de atención.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones objetivo no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya habido progresión tumoral documentada radiográficamente y/o patológicamente en esa lesión antes de la inscripción.
• Función adecuada del órgano determinada dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento, como se define en la Tabla 3:

Tabla 3: Criterios de inclusión de valores de laboratorio

Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥1500 / mcL Plaquetas: ≥ 100 000 / mcL Hemoglobina: ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

Renal

Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional) (el GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl):

≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) O ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional

Bilirrubina total en suero hepático: ≤ 1,5 x ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas Albúmina: ≥ 2,5 mg/dL

Coagulación Cociente normalizado internalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 24 meses consecutivos) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la selección ≤ 72 horas antes al día 1 del tratamiento del estudio. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo, durante al menos 30 días antes de la primera dosis de DCC-3014 y 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente. Las mujeres lactantes deben estar dispuestas a no amamantar durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis de Avelumab.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad cardiovascular inestable o en deterioro dentro de los 6 meses previos a la selección, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • Angina inestable o infarto de miocardio
  • ACV/apoplejía
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])
  • Arritmias clínicamente significativas no controladas
• Evidencia o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa o neumonitis no infecciosa activa relacionada con el tratamiento previo con inmunoterapia
• Síndrome de malabsorción u otra enfermedad que podría afectar la absorción oral
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas o meningitis carcinomatosa pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de nuevos o aumento de metástasis cerebrales, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

  • esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas </= 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 años antes de la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Antecedentes conocidos de enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) que no está controlada

• Pacientes que se sabe que son positivos para hepatitis B activa (HBsAg reactivo con ADN del VHB detectable) o hepatitis C (se detecta ARN del VHC (cualitativo))

  ° Los pacientes con hepatitis B crónica (HBsAg y/o HBcAb positivo y ADN del VHB negativo por PCR) son elegibles para este estudio si un gastroenterólogo lo considera seguro.

• QTcF prolongado > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en la selección
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la fecha de inicio de la terapia de estudio planificada. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, </= Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, </= Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Son aceptables la alopecia, la neuropatía de grado </= 2 u otro grado </= que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
  • Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia eventos debido a un agente administrado previamente
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1/PD-L1
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Pacientes que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis de los tratamientos del estudio
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado >/= 3)
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio