Estudo de DCC-3014 em combinação com Avelumabe em pacientes com sarcomas avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

• Idade >/= 18 anos no momento do consentimento informado
• Ser capaz, disposto e capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito
• Estar disposto a cumprir as instruções e requisitos do estudo clínico, incluindo biópsias obrigatórias
• Fase de escalonamento de dose: os pacientes devem ter um sarcoma de alto grau metastático e/ou localmente avançado confirmado histologicamente
• Fase de expansão da dose: os pacientes devem ter um sarcoma pleomórfico metastático e/ou indiferenciado localmente indiferenciado, mixofibrossarcoma, leiomiossarcoma ou lipossarcoma indiferenciado
• Status de desempenho adequado: ECOG 0 ou 1/KPS 100-70%
• Os pacientes devem ter pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada ou biológica) para o seu sarcoma. A terapia neoadjuvante e/ou adjuvante anterior contará independentemente de quando foi concluída. Pacientes virgens de tratamento podem se inscrever se recusarem a quimioterapia sistêmica padrão de tratamento.
• Presença de doença mensurável por RECIST v1.1. As lesões-alvo não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral documentada radiograficamente e/ou patologicamente naquela lesão antes da inscrição
• Função adequada do órgão determinada dentro de 28 dias após o início do tratamento, conforme definido na Tabela 3:

Tabela 3: Critérios de inclusão de valores laboratoriais

Hematológica Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1.500 / mcL Plaquetas: ≥ 100.000 / mcL Hemoglobina: ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L

Renal

Creatinina sérica OU medida ou calculada (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional) depuração de creatinina (TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl):

≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU ≥ 60 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional

Bilirrubina total sérica hepática: ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para paciente com metástases hepáticas Albumina: ≥ 2,5mg/dL

Coagulação Taxa normalizada internalizada (INR) ou Tempo de protrombina (PT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos) devem apresentar teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem ≤ 72 horas antes ao dia 1 do tratamento do estudo. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro
• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz por pelo menos 30 dias antes da primeira dose de DCC-3014 e 7 meses após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente. Mulheres lactantes devem estar dispostas a não amamentar durante o tratamento e por pelo menos um mês após a última dose de Avelumabe.

Critério de exclusão:

• Histórico de doença cardiovascular instável ou em deterioração nos 6 meses anteriores à triagem, incluindo, entre outros:

  • Angina instável ou infarto do miocárdio
  • AVC/derrame
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
  • Arritmias clinicamente significativas não controladas
• Evidência ou doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou pneumonite não infecciosa ativa relacionada a tratamento prévio de imunoterapia
• Síndrome de má absorção ou outra doença que possa afetar a absorção oral
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas ou meningite carcinomatosa podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novos ou metástases cerebrais crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental

• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte:

  • esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas </= 10mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

  • Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave
  • Infecção oportunista concomitante
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteróides > 10mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 meses antes da inscrição
• História ou evidência de doença autoimune sintomática (p. nos últimos 2 anos antes da inscrição. A terapia de reposição (p.
• História conhecida de doença do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) não controlada

• Pacientes sabidamente positivos para hepatite B ativa (HBsAg reativo com HBV DNA detectável) ou hepatite C (HCV RNA (qualitativo) detectado)

  ° Pacientes com hepatite B crônica (HBsAg e/ou HBcAb positivos e HBV DNA negativo por PCR) são elegíveis para este estudo se considerados seguros por um gastroenterologista

• QTcF prolongado > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres na Triagem
• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias a partir da data de início da terapia de estudo planejada. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 3 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, </= Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, </= Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: Alopecia, neuropatia Grau </= 2 ou outro Grau </= que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
  • Nota: Se o paciente recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar os eventos de terapia devido a um agente administrado anteriormente
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um agente anti-PD-1/PD-L1
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Pacientes que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do(s) tratamento(s) do estudo
• Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau >/= 3)
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo