Studie av DCC-3014 i kombinasjon med Avelumab hos pasienter med avanserte eller metastatiske sarkomer

Inklusjonskriterier:

• Alder >/= 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Være dyktig, villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke
• Vær villig til å følge instruksjoner og krav til kliniske utprøvinger, inkludert obligatoriske biopsier
• Doseeskaleringsfase: Pasienter må ha et histologisk bekreftet metastatisk og/eller lokalt avansert høygradig sarkom
• Doseutvidelsesfase: Pasienter må ha et histologisk bekreftet metastatisk og/eller lokalt udifferensiert pleomorft sarkom, myxofibrosarkom, leiomyosarkom eller dedifferensiert liposarkom
• Tilstrekkelig ytelsesstatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100–70 %
• Pasienter må ha minst én tidligere linje med systemisk terapi (f. kjemoterapi, målrettet eller biologisk terapi) for deres sarkom. Tidligere neoadjuvant og/eller adjuvant behandling vil telle uavhengig av når den ble fullført. Behandlingsnaive pasienter kan registrere seg hvis de nekter standardbehandling systemisk kjemoterapi.
• Tilstedeværelse av målbar sykdom per RECIST v1.1. Mållesjoner må ikke velges fra et tidligere bestrålt felt med mindre det har vært radiografisk og/eller patologisk dokumentert tumorprogresjon i den lesjonen før registreringen
• Tilstrekkelig organfunksjon bestemt innen 28 dager etter behandlingsstart, som definert i tabell 3:

Tabell 3: Inklusjonskriterier for laboratorieverdier

Hematologisk absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥1 500 / mcL Blodplater: ≥ 100 000 / mcL Hemoglobin: ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L

Nyre

Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet (kreatininclearance bør beregnes per institusjonell standard) kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl):

≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER ≥ 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

Total bilirubin i leverserum: ≤ 1,5 x ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN metastaser for pasient med lever: 2,5 mg/dL

Koagulasjonsinternalisert normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT): ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Kvinner i fertil alder (definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 måneder på rad) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening ≤ 72 timer før til dag 1 av studiebehandlingen. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i minst 30 dager før den første dosen av DCC-3014 og 7 måneder etter den siste dosen med studiemedisin. Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for pasienten. Ammende kvinner må være villige til ikke å amme under behandlingen og i minst én måned etter siste dose av Avelumab.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med ustabil eller forverret kardiovaskulær sykdom i løpet av de siste 6 månedene før screening, inkludert men ikke begrenset til følgende:

  • Ustabil angina eller hjerteinfarkt
  • CVA/slag
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Ukontrollerte klinisk signifikante arytmier
• Bevis eller klinisk signifikant interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt relatert til tidligere immunterapibehandling
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen sykdom som kan påvirke oral absorpsjon
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling

• Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende:

  • intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser </= 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

• Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

  • Primær immunsvikttilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom
  • Samtidig opportunistisk infeksjon
  • Får systemisk immunsuppressiv terapi (>2 uker) inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende innen 2 måneder før påmelding
• Anamnese eller bevis på symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. lungebetennelse, glomerulonefritt, vaskulitt eller annet), eller historie med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. bruk av kortikosteroider, immunsuppressive medikamenter eller biologiske midler brukt til behandling av autoimmune sykdommer) siste 2 år før innmelding. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin for hypotyreose, insulin for diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling for autoimmun sykdom
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) sykdom som ikke er kontrollert

• Pasienter som er kjent for å være positive for aktiv hepatitt B (HBsAg reaktiv med påviselig HBV DNA), eller hepatitt C (HCV RNA (kvalitativ) er påvist)

  ° Pasienter med kronisk hepatitt B (positiv HBsAg og/eller HBcAb og negativ HBV DNA ved PCR) er kvalifisert for denne studien hvis de anses som trygge av en gastroenterolog

• Forlenget QTcF > 450 ms for menn og >470 ms for kvinner ved screening
• Pasienter som har fått en levende vaksine innen 30 dager etter startdatoen for den planlagte studiebehandlingen. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Deltar for øyeblikket og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesbehandling eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 3 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. </= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. </= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel

  • Merk: Alopesi, nevropati grad </= 2 eller annen grad </= som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er akseptable
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart på grunn av et tidligere administrert middel
• Pasienter som tidligere har fått behandling med et anti-PD-1/PD-L1-middel
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Pasienter som forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av studiebehandling(er)
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade >/= 3)
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien