DCC-3014 联合 Avelumab 治疗晚期或转移性肉瘤患者的研究

纳入标准：

• 知情同意时年龄 >/= 18 岁
• 有能力、愿意并能够提供书面知情同意/同意
• 愿意遵守临床试验的指示和要求，包括强制性活检
• 剂量递增阶段：患者必须有组织学证实的转移性和/或局部晚期高级肉瘤
• 剂量扩展阶段：患者必须患有经组织学证实的转移性和/或局部未分化的多形性肉瘤、粘液纤维肉瘤、平滑肌肉瘤或去分化脂肪肉瘤
• 适当的性能状态：ECOG 0 或 1/KPS 100-70%
• 患者必须至少接受过一次全身治疗（例如 化学疗法、靶向疗法或生物疗法）治疗他们的肉瘤。 无论何时完成，先前的新辅助和/或辅助治疗都将被计算在内。 未接受过治疗的患者如果拒绝标准的全身化疗则可以入组。
• 根据 RECIST v1.1 存在可测量疾病。 目标病灶不得从先前照射过的区域中选择，除非在入组前该病灶有放射学和/或病理学证明的肿瘤进展
• 治疗开始后 28 天内确定的适当器官功能，如表 3 中所定义：

表 3：实验室值纳入标准

血液学中性粒细胞绝对计数 (ANC)：≥1,500 / mcL 血小板：≥ 100,000 / mcL 血红蛋白：≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L

肾脏

血清肌酐 OR 测量或计算（肌酐清除率应根据机构标准计算）肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）：

对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的患者，≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或 ≥ 60 mL/min

肝血清总胆红素：≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) 的患者：≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN 对于肝转移患者 白蛋白：≥ 2.5毫克/分升

凝血内化归一化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)：≤ 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：≤ 1.5 x ULN 除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 有生育能力的女性（定义为性成熟女性，未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或至少连续 24 个月未自然绝经）必须在筛查前 ≤ 72 小时进行尿液或血清妊娠试验阴性到研究治疗的第 1 天。 如果尿妊娠试验为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 有生育能力的男性和女性患者必须愿意使用高效的避孕方法，至少在第一次 DCC-3014 给药前 30 天和最后一次研究药物给药后 7 个月。 如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。 哺乳期妇女必须愿意在治疗期间和最后一剂 Avelumab 后至少一个月内不进行母乳喂养。

排除标准：

• 筛查前 6 个月内有不稳定或恶化的心血管疾病史，包括但不限于以下情况：

  • 不稳定型心绞痛或心肌梗塞
  • CVA/中风
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）
  • 不受控制的有临床意义的心律失常
• 与既往免疫治疗相关的证据或有临床意义的间质性肺病或活动性非感染性肺炎
• 吸收不良综合征或其他可能影响口服吸收的疾病
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移瘤或癌性脑膜炎患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的证据或扩大脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇

• 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇 </= 10mg/天泼尼松或等效药物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

• 具有临床意义的免疫抑制的证据，例如：

  • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 2 个月内口服类固醇剂量 > 10 毫克/天的泼尼松或等效药物
• 症状性自身免疫性疾病（例如，肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）的病史或证据，或需要全身治疗的活动性自身免疫病病史（即，使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂）在入学前的过去 2 年中。 替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式
• 未控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）疾病的已知病史

• 已知为活动性乙型肝炎（HBsAg 与可检测的 HBV DNA 反应）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA（定性））阳性的患者

  ° 如果胃肠病学家认为安全，慢性乙型肝炎患者（HBsAg 和/或 HBcAb 阳性以及 PCR 阴性 HBV DNA）有资格参加本研究

• 筛选时男性 QTcF 延长 > 450 ms，女性延长 > 470 ms
• 在计划的研究治疗开始日期后 30 天内接受过活疫苗接种的患者。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备
• 在研究第 1 天之前的 3 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即 </= 1 级或基线）

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即 </= 1 级或基线）

  • 注：脱发、神经病变 </= 2 级，或其他 </= 级，根据研究者的判断，不构成安全风险是可以接受的
  • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗事件之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复，因为之前使用过药物
• 先前接受过抗 PD-1/PD-L1 药物治疗的患者
• 怀孕或哺乳的妇女
• 希望在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子的患者，从预筛选或筛选访视开始到最后一次研究治疗剂量后 120 天
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植
• 需要全身治疗的活动性感染
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v4.03 等级 >/= 3）
• 其他严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究