Studie DCC-3014 v kombinaci s avelumabem u pacientů s pokročilým nebo metastatickým sarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk >/= 18 let v době informovaného souhlasu
• Být schopný, ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas
• Buďte ochotni dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení, včetně povinných biopsií
• Fáze eskalace dávky: Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický a/nebo lokálně pokročilý sarkom vysokého stupně
• Fáze expanze dávky: Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický a/nebo lokálně nediferencovaný pleomorfní sarkom, myxofibrosarkom, leiomyosarkom nebo dediferencovaný liposarkom
• Přiměřený stav výkonu: ECOG 0 nebo 1/KPS 100-70 %
• Pacienti musí mít alespoň jednu předchozí linii systémové terapie (např. chemoterapie, cílená nebo biologická léčba) jejich sarkomu. Předchozí neoadjuvantní a/nebo adjuvantní terapie se bude počítat bez ohledu na to, kdy byla dokončena. Pacienti dosud neléčení se mohou přihlásit, pokud odmítnou standardní systémovou chemoterapii.
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1. Cílové léze nesmějí být vybrány z dříve ozářeného pole, pokud před zařazením nebyla radiograficky a/nebo patologicky zdokumentována progrese nádoru v této lézi
• Adekvátní orgánová funkce stanovená do 28 dnů od zahájení léčby, jak je definováno v tabulce 3:

Tabulka 3: Kritéria pro zařazení laboratorních hodnot

Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1 500 / mcL Destičky: ≥ 100 000 / mcL Hemoglobin: ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l

Renální

Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná (clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu) clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl):

≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min pro pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN

Celkový bilirubin v jaterním séru: ≤ 1,5 x ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami ≥ Albumin: ≤ 2,5 mg/dl

Internalizovaný normalizovaný poměr koagulace (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu ≤ 72 hodin před do 1. dne studijní léčby. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru
• Pacienti mužského i ženského pohlaví ve fertilním věku musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu alespoň 30 dnů před první dávkou DCC-3014 a 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku. Kojící ženy musí být ochotny nekojit během léčby a alespoň jeden měsíc po poslední dávce avelumabu.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza nestabilního nebo zhoršujícího se kardiovaskulárního onemocnění během předchozích 6 měsíců před screeningem včetně, ale bez omezení na následující:

  • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu
  • CVA/mrtvice
  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
  • Nekontrolované klinicky významné arytmie
• Prokázané nebo klinicky významné intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida související s předchozí imunoterapií
• Malabsorpční syndrom nebo jiné onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšující se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou

• Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

  • intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách </= 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

• Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
  • Souběžná oportunní infekce
  • Přijímání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 2 měsíců před zařazením
• Anamnéza nebo známky symptomatického autoimunitního onemocnění (např. pneumonitida, glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné) nebo anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. užívání kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo biologických látek používaných k léčbě autoimunitních onemocnění) v posledních 2 letech před zápisem. Substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
• Známá anamnéza onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky), které není kontrolováno

• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na aktivní hepatitidu B (HBsAg reaktivní s detekovatelnou HBV DNA) nebo hepatitidu C (je detekována HCV RNA (kvalitativní))

  ° Pacienti s chronickou hepatitidou B (pozitivní HBsAg a/nebo HBcAb a negativní HBV DNA pomocí PCR) jsou způsobilí pro tuto studii, pokud je gastroenterolog uzná za bezpečné

• Prodloužené QTcF > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen při screeningu
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od data zahájení plánované studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• se v současné době účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 3 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. </= stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. </= stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Alopecie, neuropatie stupně </= 2 nebo jiný stupeň </= nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné
  • Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence v důsledku dříve podané látky
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni látkou anti-PD-1/PD-L1
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti, kteří očekávají početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby (léčeb)
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v4.03 >/= 3)
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie