Studie von DCC-3014 in Kombination mit Avelumab bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten Sarkomen

Einschlusskriterien:

• Alter >/= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• In der Lage, willens und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung abzugeben
• Seien Sie bereit, die Anweisungen und Anforderungen für klinische Studien einzuhalten, einschließlich obligatorischer Biopsien
• Dosiseskalationsphase: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes und/oder lokal fortgeschrittenes hochgradiges Sarkom haben
• Dosisexpansionsphase: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes und/oder lokal undifferenziertes pleomorphes Sarkom, Myxofibrosarkom, Leiomyosarkom oder dedifferenziertes Liposarkom haben
• Angemessener Leistungsstatus: ECOG 0 oder 1/KPS 100-70 %
• Die Patienten müssen mindestens eine systemische Therapielinie (z. Chemotherapie, gezielte oder biologische Therapie) für ihr Sarkom. Eine vorangegangene neoadjuvante und/oder adjuvante Therapie wird unabhängig davon angerechnet, wann sie abgeschlossen wurde. Behandlungsnaive Patienten können sich anmelden, wenn sie die standardmäßige systemische Chemotherapie ablehnen.
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1. Zielläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, vor der Aufnahme wurde eine röntgenologische und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression in dieser Läsion festgestellt
• Angemessene Organfunktion, bestimmt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn, wie in Tabelle 3 definiert:

Tabelle 3: Einschlusskriterien für Laborwerte

Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1.500 / mcL Blutplättchen: ≥ 100.000 / mcL Hämoglobin: ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l

Nieren

Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete (Kreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden) Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden):

≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung

Gesamtbilirubin im Leberserum: ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen Albumin: ≥ 2,5 mg/dl

Gerinnungsinternalisiertes normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren) müssen einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest beim Screening vor ≤ 72 Stunden haben bis Tag 1 der Studienbehandlung. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis von DCC-3014 und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist. Stillende Frauen müssen bereit sein, während der Behandlung und mindestens einen Monat nach der letzten Avelumab-Dosis nicht zu stillen.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese einer instabilen oder sich verschlechternden kardiovaskulären Erkrankung innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt
  • CVA/Schlaganfall
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
  • Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien
• Nachweis oder klinisch signifikante interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis im Zusammenhang mit einer vorherigen Immuntherapiebehandlung
• Malabsorptionssyndrom oder andere Krankheit, die die orale Resorption beeinträchtigen könnte
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), es gibt keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide verwenden

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

  • intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen </= 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

• Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen), einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) oder Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. Verwendung von Kortikosteroiden, immunsuppressiven Arzneimitteln oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) in den letzten 2 Jahren vor der Einschreibung. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen angesehen
• Bekannte Vorgeschichte einer nicht kontrollierten Erkrankung des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).

• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv für aktive Hepatitis B (HBsAg reaktiv mit nachweisbarer HBV-DNA) oder Hepatitis C (HCV-RNA (qualitativ) nachgewiesen) sind

  ° Patienten mit chronischer Hepatitis B (positives HBsAg und/oder HBcAb und negative HBV-DNA durch PCR) sind für diese Studie geeignet, wenn sie von einem Gastroenterologen als sicher eingestuft werden

• Verlängertes QTcF > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen beim Screening
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der geplanten Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. </= Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. </= Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Alopezie, Neuropathie Grad </= 2 oder anderer Grad </=, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel
  • Hinweis: Wenn sich der Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor mit den Therapieereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs begonnen wird
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Mittel behandelt wurden
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en)
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad >/= 3)
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden