Étude du DCC-3014 en association avec l'avelumab chez des patients atteints de sarcomes avancés ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Âge >/= 18 ans au moment du consentement éclairé
• Être capable, désireux et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment
• Être prêt à se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques, y compris les biopsies obligatoires
• Phase d'escalade de dose : les patients doivent avoir un sarcome de haut grade métastatique et/ou localement avancé confirmé histologiquement
• Phase d'expansion de la dose : les patients doivent avoir un sarcome pléomorphe, un myxofibrosarcome, un léiomyosarcome ou un liposarcome dédifférencié histologiquement confirmé métastatique et/ou localement indifférencié
• État de performance adéquat : ECOG 0 ou 1/KPS 100-70 %
• Les patients doivent avoir eu au moins une ligne antérieure de traitement systémique (par ex. chimiothérapie, thérapie ciblée ou biologique) pour leur sarcome. Un traitement néoadjuvant et/ou adjuvant antérieur sera pris en compte, quelle que soit la date à laquelle il a été terminé. Les patients naïfs de traitement peuvent s'inscrire s'ils refusent la chimiothérapie systémique standard.
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions cibles ne doivent pas être choisies dans un champ précédemment irradié à moins qu'il y ait eu une progression tumorale documentée par radiographie et / ou pathologiquement dans cette lésion avant l'inscription
• Fonction organique adéquate déterminée dans les 28 jours suivant le début du traitement, comme défini dans le tableau 3 :

Tableau 3 : Critères d'inclusion des valeurs de laboratoire

Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1 500 / mcL Plaquettes : ≥ 100 000 / mcL Hémoglobine : ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L

Rénal

Créatinine sérique OU Mesurée ou calculée (la clairance de la créatinine doit être calculée selon les normes institutionnelles) clairance de la créatinine (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) :

≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnel

Hépatique Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 x LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) : ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour les patients avec métastases hépatiques Albumine : ≥ 2,5 mg/dL

Coagulation Internalized Normalized Ratio (INR) ou Prothrombin Time (PT) : ≤ 1,5 x LSN à moins que le patient ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 x LSN à moins que le patient ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Les femmes en âge de procréer (définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 24 mois consécutifs) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors du dépistage ≤ 72 heures avant au jour 1 du traitement de l'étude. Si le test de grossesse urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace, pendant au moins 30 jours avant la première dose de DCC-3014 et 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du patient. Les femmes qui allaitent doivent accepter de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose d'Avelumab.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de maladie cardiovasculaire instable ou en détérioration au cours des 6 mois précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Angor instable ou infarctus du myocarde
  • AVC/AVC
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
  • Arythmies cliniquement significatives non contrôlées
• Preuve ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative ou pneumonite active non infectieuse liée à un traitement antérieur par immunothérapie
• Syndrome de malabsorption ou autre maladie pouvant affecter l'absorption orale
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales ou une méningite carcinomateuse précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la valeur initiale), qu'ils n'aient aucun signe de nouvelle ou agrandissant les métastases cérébrales, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai

• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

  • stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques </= 10mg/jour de prednisone ou équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

• Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

  • État d'immunodéficience primaire tel que le déficit immunitaire combiné sévère
  • Infection opportuniste concomitante
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) comprenant des doses de stéroïdes oraux> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 2 mois précédant l'inscription
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, pneumonite, glomérulonéphrite, vascularite ou autre), ou antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes) au cours des 2 dernières années précédant l'inscription. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie, l'insuline pour le diabète ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique des maladies auto-immunes
• Antécédents connus de maladie à virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) qui n'est pas contrôlée

• Patients connus pour être positifs pour l'hépatite B active (HBsAg réactif avec l'ADN du VHB détectable) ou l'hépatite C (l'ARN du VHC (qualitatif) est détecté)

  ° Les patients atteints d'hépatite B chronique (AgHBs positif et/ou Ac anti-HBc et ADN du VHB négatif par PCR) sont éligibles pour cette étude s'ils sont jugés sûrs par un gastro-entérologue

• QTcF prolongé > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes au dépistage
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant la date de début du traitement prévu à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A déjà eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 3 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire </= grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt

• A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire </= grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : L'alopécie, la neuropathie de grade </= 2 ou autre grade </= ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
  • Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement. Événements dus à un agent précédemment administré.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1/PD-L1
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Patients qui s'attendent à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du ou des traitements à l'étude
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade >/= 3)
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude