Studio di DCC-3014 in combinazione con Avelumab in pazienti con sarcomi avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

• Età >/= 18 anni al momento del consenso informato
• Essere capace, disposto e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto
• Essere disposti a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica, comprese le biopsie obbligatorie
• Fase di escalation della dose: i pazienti devono avere un sarcoma di alto grado metastatico e/o localmente avanzato confermato istologicamente
• Fase di espansione della dose: i pazienti devono avere un sarcoma pleomorfo metastatico e/o localmente indifferenziato confermato istologicamente, mixofibrosarcoma, leiomiosarcoma o liposarcoma dedifferenziato
• Performance status adeguato: ECOG 0 o 1/KPS 100-70%
• I pazienti devono avere almeno una precedente linea di terapia sistemica (ad es. chemioterapia, terapia mirata o biologica) per il loro sarcoma. La precedente terapia neoadiuvante e/o adiuvante verrà conteggiata indipendentemente da quando è stata completata. I pazienti naïve al trattamento possono iscriversi se rifiutano la chemioterapia sistemica standard di cura.
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni target non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata una progressione tumorale documentata radiograficamente e/o patologicamente in quella lesione prima dell'arruolamento
• Adeguata funzionalità degli organi determinata entro 28 giorni dall'inizio del trattamento, come definito nella Tabella 3:

Tabella 3: Criteri di inclusione dei valori di laboratorio

Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥1.500 / mcL Piastrine: ≥ 100.000 / mcL Emoglobina: ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

Renale

Creatinina sierica OPPURE Misurata o calcolata (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale) clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o della CrCl):

≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥ 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale

Epatica Bilirubina totale sierica: ≤ 1,5 x ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche Albumina: ≥ 2,5 mg/dl

Rapporto normalizzato internalizzato della coagulazione (INR) o tempo di protrombina (PT): ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Le donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening ≤ 72 ore prima al giorno 1 del trattamento in studio. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, per almeno 30 giorni prima della prima dose di DCC-3014 e 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente. Le donne che allattano devono essere disposte a non allattare durante il trattamento e per almeno un mese dopo l'ultima dose di Avelumab.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di malattia cardiovascolare instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti lo screening, inclusi ma non limitati a quanto segue:

  • Angina instabile o infarto del miocardio
  • CVA/ictus
  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV)
  • Aritmie clinicamente significative non controllate
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite attiva non infettiva correlata a precedente trattamento immunoterapico
• Sindrome da malassorbimento o altra malattia che potrebbe influenzare l'assorbimento orale
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate o meningite carcinomatosa possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o allargamento delle metastasi cerebrali e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova

• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

  • steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche <= 10 mg/die di prednisone o equivalenti
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Infezione opportunistica concomitante
  • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 2 mesi prima dell'arruolamento
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sintomatica (ad esempio polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro) o storia di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad esempio uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina per l'ipotiroidismo, insulina per il diabete o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune
• Storia nota di malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) non controllata

• Pazienti noti per essere positivi all'epatite B attiva (HBsAg reattivo con HBV DNA rilevabile) o all'epatite C (HCV RNA (qualitativo) rilevato)

  ° I pazienti con epatite cronica B (HBsAg positivo e/o HBcAb e HBV DNA negativo mediante PCR) sono eleggibili per questo studio se ritenuti sicuri da un gastroenterologo

• QTcF prolungato > 450 ms per gli uomini e > 470 ms per le donne allo Screening
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data di inizio della terapia in studio pianificata. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè </= grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè </= grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: alopecia, neuropatia di grado </= 2 o altro grado </= che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili
  • Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio degli eventi terapeutici dovuti a un agente somministrato in precedenza
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un agente anti-PD-1/PD-L1
• Donne in gravidanza o che allattano
• Pazienti che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del/i trattamento/i dello studio
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4.03 >/= 3)
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio