Durvalumab voor gevorderd hepatocellulair carcinoom bij patiënten met actieve chronische hepatitis B-virusinfectie

Inclusiecriteria

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• Histologisch of klinisch (typische HCC-beeldvormingsbevindingen door multi-fase CT of MRI) gediagnosticeerd HCC.
• Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) Stadium C-ziekte of BCLC Stadium B-ziekte niet vatbaar voor locoregionale therapie.
• HBeAg (-) actieve chronische HBV-infectie, gedefinieerd door positief serum HBsAg EN serum HBV DNA ≥ 2.000 IE/ml.
• Geen eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer
• De patiënt weigert, verergert de ziekte tijdens de behandeling of tolereert geen behandeling met kinaseremmers zoals sorafenib of lenvatinib
• Leeftijd> 20 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Kind-Pugh klasse A
• ≥1 meetbare laesie per respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Lichaamsgewicht >30 kg

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (> 1.000 per mm3)
  3. Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/L (>75.000 per mm3)
  4. Serumbilirubine ≤2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
  5. ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij actieve levermaligniteiten aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x ULN moet zijn
  6. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

Uitsluitingscriteria

• Serum HBeAg (+)
• Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom
• Actieve of eerder gedocumenteerde gastro-intestinale varicesbloeding of voorgeschiedenis van bovenste gastro-intestinale bloedingen, zweren of slokdarmspataderen met bloeding binnen 12 maanden; adequate endoscopische therapie volgens de institutionele normen is vereist voor patiënten met een voorgeschiedenis van slokdarmvaricesbloeding of die door de behandelend onderzoeker als een hoog risico op slokdarmvarices worden beoordeeld.
• Eerdere orgaantransplantaties
• Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 2 weken
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of PK-eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door de hoofdonderzoeker
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie (behalve HBV-infectie), symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree of psychiatrische ziekte /sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's substantieel zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

  1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
  2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie of HIV-infectie
• Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk) en hepatitis C
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.