Durvalumab pro pokročilý hepatocelulární karcinom u pacientů s aktivní chronickou infekcí virem hepatitidy B

Kritéria pro zařazení

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
• Histologicky nebo klinicky (typický nález HCC pomocí vícefázového CT nebo MRI) diagnostikovaný HCC.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Onemocnění stadia C nebo BCLC onemocnění stadia B, které není přístupné lokoregionální terapii.
• HBeAg (-) aktivní chronická infekce HBV, definovaná pozitivní sérovou HBsAg A sérovou HBV DNA ≥ 2 000 IU/ml.
• Žádná předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu
• Pacient odmítá, má progresi onemocnění nebo netoleruje léčbu inhibitory kináz, jako je sorafenib nebo lenvatinib
• Věk > 20 let v době vstupu do studia.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Child-Pugh třída A
• ≥1 měřitelná léze na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Tělesná hmotnost >30 kg

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1 000 na mm3)
  3. Počet krevních destiček ≥75 x 109/l (>75 000 na mm3)
  4. Sérový bilirubin ≤ 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny aktivní jaterní malignity, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  6. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

Kritéria vyloučení

• Sérum HBeAg (+)
• Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
• Aktivní nebo dříve dokumentované krvácení z GI varixů nebo anamnéza krvácení do horního GI traktu, vředy nebo jícnové varixy s krvácením během 12 měsíců; adekvátní endoskopická terapie podle ústavních standardů je nutná u pacientů s anamnézou krvácení z jícnových varixů nebo u pacientů, kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím posouzeni jako vysoce rizikové pro ezofageální varixy.
• Předchozí transplantace orgánů
• Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 2 týdnů
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤14 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nenastane dostatečná doba vymytí kvůli rozvrhu nebo vlastnostem PK látky, bude vyžadována delší doba vymytí, jak bylo dohodnuto hlavním zkoušejícím
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce (kromě infekce HBV), symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění /sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience nebo infekce HIV
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí) a hepatitidy C
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.