Durvalumabe para Carcinoma Hepatocelular Avançado em Pacientes com Infecção Crônica Ativa pelo Vírus da Hepatite B

Critério de inclusão

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Histológica ou clinicamente (achados de imagem típicos de CHC por TC multifásica ou RM) diagnosticou CHC.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) doença estágio C ou doença BCLC estágio B não passível de terapia locorregional.
• HBeAg (-) infecção crônica ativa por HBV, definida por HBsAg sérico E HBV DNA sérico ≥ 2.000 UI/mL.
• Nenhum tratamento anterior com inibidor de checkpoint imunológico
• O paciente se recusa, apresenta progressão da doença ou não tolera o tratamento com inibidores da quinase, como sorafenibe ou lenvatinibe
• Idade > 20 anos no momento da entrada no estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Child-Pugh classe A
• ≥1 lesão mensurável por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Peso corporal >30 kg

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (> 1.000 por mm3)
  3. Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤2 x limite superior institucional do normal (LSN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que haja malignidades hepáticas ativas, caso em que deve ser ≤5x LSN
  6. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão

• HBeAg sérico (+)
• Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
• Sangramento varicoso gastrointestinal ativo ou prévio documentado ou história de sangramento gastrointestinal superior, úlceras ou varizes esofágicas com sangramento em 12 meses; terapia endoscópica adequada de acordo com os padrões institucionais é necessária para pacientes com histórico de sangramento por varizes esofágicas ou avaliados como de alto risco para varizes esofágicas pelo investigador responsável.
• Transplantes de órgãos anteriores
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 2 semanas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de wash-out suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado pelo investigador principal
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa (exceto infecção por HBV), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica /situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto

  1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou uma tomografia computadorizada, preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo
• História de imunodeficiência primária ativa ou infecção por HIV
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local) e hepatite C
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe.
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.