Durvalumab til avanceret hepatocellulært karcinom hos patienter med aktiv kronisk hepatitis B-virusinfektion

Inklusionskriterier

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Histologisk eller klinisk (typiske HCC-billeddannelsesfund ved multi-fase CT eller MRI) diagnosticeret HCC.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadie C sygdom eller BCLC Stadium B sygdom, der ikke er modtagelig for lokoregional terapi.
• HBeAg (-) aktiv kronisk HBV-infektion, defineret ved positivt serum HBsAg OG serum HBV DNA ≥ 2.000 IE/ml.
• Ingen tidligere immun checkpoint inhibitor behandling
• Patienten nægter, har sygdomsprogression på eller tolererer ikke behandlingskinasehæmmere såsom sorafenib eller lenvatinib
• Alder > 20 år ved studieoptagelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Child-Pugh klasse A
• ≥1 målbar læsion pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Kropsvægt >30 kg

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (> 1.000 pr. mm3)
  3. Blodpladeantal ≥75 x 109/L (>75.000 pr. mm3)
  4. Serumbilirubin ≤2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre aktive levermaligniteter er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
  6. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

Eksklusionskriterier

• Serum HBeAg (+)
• Fibrolamellært karcinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom
• Aktiv eller tidligere dokumenteret GI variceal blødning eller anamnese med øvre GI blødning, ulcera eller esophageal varicer med blødning inden for 12 måneder; tilstrækkelig endoskopisk behandling i henhold til institutionelle standarder er påkrævet for patienter med anamnese med esophageal variceal blødning eller vurderet som høj risiko for esophageal variceal af den behandlende investigator.
• Tidligere organtransplantationer
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 2 uger
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt af hovedinspektøren
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (undtagen HBV-infektion), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom /sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
  2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart
• Anamnese med aktiv primær immundefekt eller HIV-infektion
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis) og hepatitis C
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.