Durvalumab für fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom bei Patienten mit aktiver chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion

Einschlusskriterien

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Histologisch oder klinisch (typische HCC-Bildgebungsbefunde durch Mehrphasen-CT oder MRT) diagnostiziertes HCC.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Erkrankung im Stadium C oder BCLC-Erkrankung im Stadium B, die einer lokoregionären Therapie nicht zugänglich ist.
• HBeAg (-) aktive chronische HBV-Infektion, definiert durch positives Serum-HBsAg UND Serum-HBV-DNA ≥ 2.000 IE/ml.
• Keine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren
• Der Patient lehnt die Behandlung mit Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib oder Lenvatinib ab, weist eine Krankheitsprogression auf oder verträgt sie nicht
• Alter > 20 Jahre bei Studieneintritt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Child-Pugh-Klasse A
• ≥1 messbare Läsion pro Ansprechen Bewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1
• Körpergewicht > 30 kg

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1.000 pro mm3)
  3. Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l (>75.000 pro mm3)
  4. Serumbilirubin ≤2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen aktive bösartige Lebererkrankungen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

Ausschlusskriterien

• Serum-HBeAg (+)
• Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom
• Aktive oder zuvor dokumentierte GI-Varizenblutung oder Vorgeschichte von oberen GI-Blutungen, Geschwüren oder Ösophagusvarizen mit Blutungen innerhalb von 12 Monaten; eine adäquate endoskopische Therapie gemäß institutionellen Standards ist für Patienten mit Ösophagusvarizenblutung in der Vorgeschichte erforderlich oder wurde vom behandelnden Prüfarzt als hohes Risiko für Ösophagusvarizen eingestuft.
• Frühere Organtransplantationen
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 2 Wochen
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit aufgetreten ist, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie vom Hauptprüfarzt vereinbart
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion (außer HBV-Infektion), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen /soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Geschichte einer anderen primären Malignität außer

  1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche oder HIV-Infektion
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst) und Hepatitis C
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.