Durvalumab para el carcinoma hepatocelular avanzado en pacientes con infección crónica activa por el virus de la hepatitis B

Criterios de inclusión

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Histológica o clínicamente (hallazgos típicos de imágenes de CHC por TC o RM multifásica) diagnosticado de CHC.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Enfermedad en estadio C o enfermedad en estadio B de BCLC no susceptible de tratamiento locorregional.
• HBeAg (-) Infección crónica activa por VHB, definida por HBsAg sérico positivo Y ADN del VHB sérico ≥ 2000 UI/mL.
• Sin tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario
• El paciente rechaza, tiene progresión de la enfermedad o no tolera el tratamiento con inhibidores de la cinasa como sorafenib o lenvatinib
• Edad > 20 años al momento de ingreso al estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Child-Pugh clase A
• ≥1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Peso corporal >30 kg

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 109/L (> 1000 por mm3)
  3. Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤2 x límite superior normal institucional (LSN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya cánceres hepáticos activos, en cuyo caso debe ser ≤5 veces el ULN
  6. Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión

• HBeAg sérico (+)
• Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto
• Hemorragia de várices gastrointestinales activa o previamente documentada o antecedentes de hemorragia digestiva alta, úlceras o várices esofágicas con hemorragia en los últimos 12 meses; Se requiere una terapia endoscópica adecuada de acuerdo con los estándares institucionales para los pacientes con antecedentes de hemorragia por várices esofágicas o evaluados como de alto riesgo de várices esofágicas por el investigador tratante.
• Trasplantes de órganos anteriores
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 2 semanas
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el investigador principal.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa (excepto infección por VHB), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica /situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

  1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferido) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa o infección por VIH
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local) y hepatitis C
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab, independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.