Дурвалумаб для лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с активной хронической вирусной инфекцией гепатита В

Критерии включения

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Гистологически или клинически (типичные результаты визуализации ГЦК с помощью многофазной КТ или МРТ) диагностирован ГЦК.
• Рак печени в Барселонской клинике (BCLC) Стадия C или BCLC Стадия B, не поддающаяся локорегионарной терапии.
• HBeAg (-) активная хроническая инфекция HBV, определяемая положительным HBsAg в сыворотке И ДНК HBV в сыворотке ≥ 2000 МЕ/мл.
• Отсутствие предыдущего лечения ингибиторами иммунных контрольных точек
• Пациент отказывается, имеет прогрессирование заболевания или не переносит лечение ингибиторами киназы, такими как сорафениб или ленватиниб.
• Возраст > 20 лет на момент начала исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Чайлд-Пью класс А
• ≥1 поддающееся измерению поражение по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Масса тела >30 кг

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​x 109/л (> 1000 на мм3)
  3. Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л (>75 000 на мм3)
  4. Билирубин сыворотки ≤2 x верхняя граница нормы (ВГН).
  5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний установленный предел нормы, если не присутствуют активные злокачественные новообразования печени, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
  6. Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

Критерий исключения

• Сыворотка HBeAg (+)
• Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома
• Активное или ранее подтвержденное желудочно-кишечное кровотечение из варикозно расширенных вен желудочно-кишечного тракта или кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы или варикозное расширение вен пищевода с кровотечением в течение 12 месяцев в анамнезе; адекватная эндоскопическая терапия в соответствии с институциональными стандартами требуется для пациентов с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе или с высоким риском развития варикозного расширения вен пищевода лечащим исследователем.
• Предыдущие трансплантации органов
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 2 недель
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию с главным исследователем.
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (за исключением инфекции ВГВ), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания. /социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.
• История активного первичного иммунодефицита или ВИЧ-инфекции
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой) и гепатит С.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.