Veiligheidsprofiel van PETALO CVS bij de behandeling van niet-trombotische interne halsaderstenose en chronische hoofdpijn (PETALO)

Chronische hoofdpijn is een invaliderende neurologische aandoening die 2-3% van de algemene bevolking treft. Volgens het Headache Classification Committee van de International Headache Society wordt chronische hoofdpijn gedefinieerd als ten minste één hoofdpijnepisode gedurende 15 dagen per maand, met ten minste acht dagen per maand waarop hun hoofdpijn en bijbehorende symptomen voldoen aan diagnostische criteria. Het is een neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door aanvallen van hoofdpijn, overgevoeligheid voor visuele, auditieve, olfactorische en huidprikkels, misselijkheid en braken.

Chronische migraine komt veel voor, treft mensen vaak tijdens hun meest productieve levensjaren, brengt aanzienlijke individuele en maatschappelijke kosten met zich mee en wordt in verband gebracht met tal van comorbide aandoeningen. Idiopathische intracraniale hypertensie (IIH) is betrokken geweest bij de ontwikkeling van chronische hoofdpijn. In de meeste gevallen zijn IIH en chronische hoofdpijn in verband gebracht met een stenose van de interne halsader (IJV). Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat IJV-compressie de ernst van migraine verergert en een mogelijke rol speelt in de pathofysiologie van migraine. Bovendien hebben patiënten met migraine minder volgzame IJV, waardoor ze vatbaar zijn voor cerebrale veneuze hypertensie; deze aderen hebben meer kans om veneuze hypertensie te ontwikkelen en over te dragen, veroorzaakt door het verhoogde veneuze bloedvolume tijdens IJV-compressie. Het kan dus niet worden uitgesloten dat een obstructie van de veneuze bloedstroom kan leiden tot een toename van de intracraniale veneuze druk en bijgevolg tot een toestand van latente intracraniale hypertensie die de chroniciteit van de hoofdpijn rechtvaardigt. Bovendien worden de afwezigheid van verandering van de intracraniale veneuze bloedstroom en de verhoogde intracraniale druk gevonden bij ongeveer de helft van de patiënten met chronische primaire hoofdpijn.

Op basis hiervan is IIH als een van de risicofactoren van chronische migraine beoordeeld als een risicofactor voor chronische hoofdpijn door overlapping van klinische manifestaties, zoals aanhoudende of hoogfrequente hoofdpijn, allodynie en het delen van sommige factoren (vrouwelijk geslacht, zwaarlijvigheid en slaapstoornissen) en op de gebruikelijke therapeutische respons op topiramaat. Bij patiënten met chronische hoofdpijn en IIH is een stenose op de kruising van de transversale en sigmoïde sinussen herkend door middel van venografie, maar recentelijk heeft de rol van geïsoleerde niet-trombotische IJV-stenose bij IIH een gevestigde belangstelling gekregen. Recente studies suggereren dat niet-trombotische stenose van IJV de klinische ernst van hoofdpijn kan verergeren, wat een mogelijke oorzakelijke rol suggereert in de pathogenese van chronische hoofdpijn. Het is aangetoond dat de interventie van percutane transluminale angioplastiek (PTA) geassocieerd was met een aanhoudende verbetering van de klinische symptomen van patiënten met aanhoudende hoofdpijn en bijkomende obstructieve ziekte van de IJV.

Ballonangioplastiek en endovasculaire stenting van durale veneuze sinusstenose bij patiënten met IIH is een nieuwere en actief besproken behandeling en heeft recent aan populariteit gewonnen. Eerste studies geven aan dat het hoofdpijn bij 60-88% van de patiënten vermindert, maar 2% risico op significante morbiditeit en mortaliteit met zich meebrengt.

Om deze redenen, gezien de veelbelovende risico-batenverhouding, zijn deze twee therapeutische opties een geaccepteerde behandelingsmodaliteit geworden die wordt gekenmerkt door een lage doorgankelijkheid en klinische verbeteringspercentages.

Bavera et al vonden in een prospectief onderzoek onder 366 patiënten die PTA ondergingen en vervolgens werden geïnterviewd door een onafhankelijke beoordelaar en gedurende 4 jaar werden gevolgd, verbeteringen bij respectievelijk 98,6% van de patiënten met hoofdpijn en in 98,5% van de gevallen met bijbehorende chronische vermoeidheid. Dit laatste symptoom werd ook longitudinaal onderzocht met behulp van twee gevalideerde schalen en een onafhankelijke niet-geblindeerde beoordelaar, die een jaar na de procedure significante verbeteringen rapporteerde.

Bovendien is er overvloedig bewijs dat hoofdpijn in verband wordt gebracht met obstructie van de cerebrale veneuze drainagebanen, wat suggereert dat PTA een effectieve interventie zou kunnen zijn voor patiënten die lijden aan aanhoudende hoofdpijn. Van de endovasculaire behandelingen van niet-trombotische IJV-stenose, zoals ballonvenoplastiek en stenting, is bewezen dat ze op korte termijn een significante verbetering van IIH en gerelateerde hoofdpijn opleveren en een goed werkzaamheidsprofiel bieden zonder onmiddellijke toename van het risico, maar gegevens over de langetermijnresultaten zijn niet bevredigend vanwege het hoge recidiefpercentage. Dit suggereert dat PTA een bruikbare interventie zou kunnen zijn voor de behandeling van patiënten met aanhoudende hoofdpijn en bijkomende obstructieve ziekte van de IJV en dat een meer adequate behandeling geschikter kan zijn dan restenose of recidief. Veneuze stenting is naar voren gekomen als een aantrekkelijke therapie met het potentieel om de intracraniale drukverhoging-geassocieerde klinische problemen vanaf etiologisch niveau aan te pakken, vooral na medisch falen. De complicaties van stenting zoals ipsilaterale hoofdpijn, restenose, intra-stent trombose zijn aangetoond in de setting van intracraniale sinusobstructie, maar zeer weinig studies onderzochten de rol en werkzaamheid van IJV-stenting bij de behandeling van intracraniale hypertensie en hoofdpijn. In een recent onderzoek vond de onderzoeker een subgroep van patiënten met vermoedelijke IIH met geïsoleerde IJV-stenose, die hun klinische symptomen (hoofdpijn, tinnitus) aanzienlijk verbeterde na het plaatsen van een IJV. Het huidige ontwerp van stents voor het veneuze systeem vertoont echter verbeterde en continue radiale kracht en weerstand tegen compressie. De toenemende diameter van het vat in de richting van het hart vereist een te grote stentdiameter om migratie te voorkomen, en dit zou het verlies van de fysiologische compliantie van de ader kunnen bepalen.

Het doel van deze studie is om het veiligheidsprofiel te beoordelen van een innovatief veneus georiënteerd apparaat (Petalo CVS) bij de behandeling van patiënten met niet-trombotische interne halsaderstenose en chronische hoofdpijn die resistent zijn tegen de beste medische therapie. Dit innovatieve apparaat (Petalo CVS) is al geëvalueerd in een diermodel in een preklinisch onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te testen en er is een gunstig veiligheidsprofiel van Petalo CVS gedocumenteerd.

Het apparaat Petalo CVS is ontworpen met volledige aandacht voor de inklapbare aard van de ader, die verantwoordelijk is voor grote variatie in veneuze capaciteit met weinig verandering in veneuze druk. Petalo CVS is ontwikkeld rekening houdend met de delicate en elastische eigenschappen van de veneuze wand. Het heeft een buisvormige concave vorm met 4 steunmodules verbonden door dwarse bruggen. De modules zijn longitudinaal georiënteerd en strekken zich uit over de gehele lengte van het lichaam van het apparaat. De concaafheid van de vier modules is gericht naar de aderwand. De steunmodules zijn intern leeg, zonder bruggen of andere interne elementen, om de metalen structuur te minimaliseren. Twee dwarse bruggen verbinden de steunmodules in het centrale deel van het lichaam, waardoor de uiteinden van de modules vrij en open blijven. De verbonden bruggen verbeteren de vervormbaarheid van het apparaat en verminderen de radiale kracht. De concave vorm van de steunmodules werd bestudeerd om het contact tussen het apparaat en de aderwand te verminderen, met als doel ontstekingen te verminderen. Met name Petalo CVS werd geëvalueerd in een diermodel. Twaalf gezonde varkens van 90 kg werden gebruikt om het te testen. De apparaten werden in de IJV's geïmplanteerd met behulp van een percutane benadering van de dijbeenader. Het veiligheidsprofiel, inclusief het slagingspercentage van het losmaken, verankeren en positioneren van het apparaat, werd onmiddellijk geëvalueerd. Breuk, migratie, primaire doorgankelijkheid en endotheliale respons werden 1, 2, 3 en 6 maanden na de onderzoeksprocedure beoordeeld. In beide IJV zijn in totaal 32 apparaten met succes uitgebracht. Er werden geen procedure- of apparaatgerelateerde complicaties gemeld en alle varkens voltooiden met succes de verschillende geplande follow-upperioden. De primaire doorgankelijkheid was 100% en er werd geen breuk of migratie van het hulpmiddel in de brachiocephalische romp gemeld. Histologisch onderzoek onthulde slechts minimale laesies met minimale of afwezige ontstekingsreactie rond de ingebouwde metalen staafjes. Deze varkensmodelstudie toonde dus een veelbelovend veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van Petalo CVS.

Dit suggereert dat de specifieke vorm en configuratie van dit apparaat zorgt voor een laag aantal complicaties en bevredigende resultaten op de lange termijn.

De risico's van veneuze stenting van de interne halsader bij patiënten met chronische hoofdpijn zijn niet goed bekend. De expertise van de onderzoeksgroep in de endovasculaire procedures en de vorm en configuratie van dit apparaat zal echter waarschijnlijk een laag percentage proceduregerelateerde complicaties bepalen. Complicaties op de lange termijn, zoals trombose van de stent, zijn niet goed bekend, maar de voorlopige gegevens van de onderzoeker over het diermodel zijn bemoedigend.

Het is aangetoond dat Petalo CVS slechts een minimale respons van de aderwand bevorderde, met een primaire doorgankelijkheid van 100% en dat de doorgankelijkheid van de doeladeren behouden bleef zonder dat enige specifieke antistollingstherapie nodig was.

Bovendien is het mogelijk dat niet alle patiënten met chronische hoofdpijn geschikt zijn voor veneuze stenting, vanwege de ongunstige anatomie van de interne halsader. Eerdere studies toonden aan dat jongere patiënten met transversale endoluminale defecten meer kans hebben op een significante verbetering van de IJV-uitstroom na veneuze angioplastiek, terwijl bij oudere patiënten met IJV-hypoplasie of longitudinale endoluminale defecten angioplastiek waarschijnlijk slechts een beperkt effect heeft. Bij deze patiënten is het waarschijnlijk dat veneuze stenting een beperkte werkzaamheid zal hebben en de procedure zal geval per geval worden beoordeeld.

Over het algemeen wordt een verwaarloosbaar aantal proceduregerelateerde complicaties verwacht, zoals collaps en migratie naar het hart.